30 HDL-C Нова терапевтска цел

вовед

Кардиоваскуларните заболувања сè уште се главната причина за смртта во западниот свет и денес.Атеросклерозата е болест што е одредена од генетски и еколошки фактори. Покрај возраста, полот, високиот крвен притисок, пушењето, дијабетес мелитус и позитивната семејна историја, независни фактори на ризик вклучуваат и високи вредности на холестерол во ЛДЛ холестерол (липопротеин со мала густина) и низок HDL (липопротеин со висока густина) холестерол.

Упатства

Тековните упатства се првенствено насочени кон намалување на нивото на ЛДЛ холестерол и препорачуваат инхибитори на HMG-Co-A редуктаза (статини) како терапија од прв избор. Американското и европското општество го препорачуваат следново: Како дел од примарната превенција, мора да се почитува горната граница од 5,0 mmol/l (190 mg/dl) за вкупен холестерол и максимум 3 mmol/l (115 mg/dl) за LDL холестерол.

Долните гранични вредности се однесуваат на пациенти со отворено кардиоваскуларно заболување и пациенти со дијабетес мелитус: вкупните вредности на холестерол треба да бидат .5 4,5 mmol/l (≤175 mg/dl) и вредностите на LDL холестеролот .5 2,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl).

За вредностите на ХДЛ холестерол досега не се утврдени минимални вредности. Ниските нивоа на ХДЛ холестерол од .0 1,0 mmol/l (≤40 mg/dl) кај мажите и ≤ 1,3 mmol/l (≤46 mg/dl) кај жените се сметаат за независни фактори на ризик за кардиоваскуларни болести.

Епидемиологија

Епидемиолошките студии покажаа дека зголемувањето на HDL за само 10 mg/dl (0,26 mmol/l) го намалува ризикот од миокарден инфаркт за 30%. Слична инверзна корелација помеѓу ризикот од срцев удар и високите нивоа на серум е прикажана кај аполипопротеинот А-1, главниот структурен протеин на ХДЛ.

Околу 40% од пациентите со отворен CAD, особено кај млади пациенти, имаат ниско ниво на ХДЛ, но нормално ниво на вкупен и ЛДЛ холестерол. Ниските вредности на ХДЛ често се наоѓаат во комбинација со семејна хиперлипидемија, како и во врска со инсулинска резистенција, дебелина и артериска хипертензија или метаболички синдром.

Воспалителните механизми стануваат сè поважни во развојот на артериосклероза - воспалителни маркери како што се високо чувствителниот CRP (hs-CRP) и интерлеукин 6 (IL-6) се прогностички кај пациенти со коронарна артериска болест. Воспалителната каскада ја намалува нормалната способност на ендотелот да произведува азотен оксид (НЕ). Постои адхезија и миграција на леукоцитите во васкуларниот wallид. Тромбоцитите повеќе не може да се спречи да се собираат на theидот на крвниот сад.

Ефект на HDL

ХДЛ холестеролот игра централна улога во обратниот транспорт на холестерол; го транспортира холестеролот од периферните ткива назад кон црниот дроб, при што се намалува навлегувањето на холестеролот во периферното ткиво. Сепак, механизмите на дејство на ХДЛ одат многу подалеку од обичниот транспорт на холестерол. ХДЛ честичките имаат голем број ефекти: Тие можат да спречат оксидативно оштетување на ЛДЛ честичките во wallидот на крвниот сад. Понатаму, ХДЛ и неговиот аполипопротеин А-1 можат да врзат разни липополисахариди и ендотоксин и да ги неутрализираат. ХДЛ холестеролот може да ја инхибира активирањето на комплементот и да спречи инфилтрирање на макрофагите во .идот на крвните садови.

Генерално, на ХДЛ холестеролот може да се припише антиинфламаторно, анти-тромботично, анти-апоптотично и исто така антиоксидативно дејство. Овие плејотропни ефекти ја прават HDL идеална цел за нови терапевтски пристапи за превенција и терапија на кардиоваскуларни болести.

Резултати од студијата

„Студијата за срцето во Хелсинки“ ги обезбеди првите индикации за позитивните ефекти на ХДЛ кај луѓето. 11% зголемување на вредностите на ХДЛ холестерол е откриено кај 4.000 мажи со покачени нивоа на холестерол со гемфиброзил. Статистичката анализа покажа дека ХДЛ е независен предиктор за намалување на кардиоваскуларните настани.

Следуваа неколку студии за популација, кои исто така покажаа дека ХДЛ е еден од најмоќните независни индикатори за кардиоваскуларни болести.

Конвенционалните пристапи кон зголемување на ХДЛ холестеролот покажаа мал успех. Умерена потрошувачка на алкохол, зголемена физичка активност и прекин на потрошувачката на никотин може да го подобри нивото на HDL плазмата за максимум 10%.

Додатоците на никотинска киселина можат да го зголемат нивото на ХДЛ до 30%.

Како што можевме да покажеме, интравенската инфузија со реконституирана ХДЛ ја нормализира нарушената функција на ендотелот кај пациенти со хиперхолестеролемија со зголемување на НИО биорасположивоста.

Понатамошни претклинички студии покажаа дека интравенска администрација на хомологна ХДЛ добиена со помош на плазмафереза може да спречи прогресија на артериосклерозата, па дури и да ги намали претходните знаци на артериосклериоза, т.н. „масни ленти“.

Специјална варијанта на ХДЛ холестерол, ApoA-1 Milano, исто така може да стане терапевтска опција. Во 80-тите години на минатиот век, италијанските истражувачи ја открија оваа посебна варијанта на ХДЛ холестерол кај жителите на еден мал град на езерото Гарда. Особено е ефикасен при отстранување на холестеролот од артерискиот ид. Во мала, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија, 47 пациенти со акутен коронарен синдром добиле инфузии на apoA-1-Milano, варијанта на аполипопротеин А-1, на секои 5 недели. Волуменот на атерома на погодената коронарна артерија пред и по оваа терапија може да се процени со помош на интраваскуларен ултразвучен преглед. Статистичката проценка може да покаже значително намалување на волуменот на атерома за 1 до 4 проценти. Сепак, овие апликации бараат интравенска инфузија и затоа не се погодни за долготраен третман.

Сличен ефект врз нивото на серумско ниво на ХДЛ е забележан кај трансгени глувци и зајаци кога човечкиот ген Аполипопротеин А-1 бил преекспресиран.

Како може да се зголеми нивото на HDL?

Со фибрати може да се постигне значително зголемување на HDL. Наскоро треба да бидат достапни нови класи на супстанции. Особено ветувачка група се инхибиторите на протеини за трансфер на холестерил естер (CETP).

Оваа класа на супстанции го инхибира трансферот на холестерилни естри во масните компоненти кои содржат аполипопротеин Б, што доведува до зголемување на ХДЛ-фракцијата. Две ветувачки супстанции, торцетрапиб и JTT-705, беа во можност да постигнат зголемување на ХДЛ холестеролот на 34% -91% во првичните клинички студии. Исто така, беа измерени значителни зголемувања на вредностите на HDL до 106% од почетните вредности во комбинација со статини.

Во следната фаза, сепак, мора да се покаже дека зголемувањето на вредностите на HDL исто така може да доведе до потенцијално клиничко подобрување.

Можевме да ги обезбедиме првите клинички податоци за ова. Пациенти со хиперлипидемија покажале подобрување на васкуларната функција 4 недели по земањето на CETP инхибиторот JTT-705. Ова е особено точно за пациенти со ниски вредности на ХДЛ.

Класата на супстанции на CETP инхибитори досега покажа успешно зголемување на вредностите на HDL со малку несакани ефекти. Сега мора да следат големи клинички студии за да се потврди придобивката за идните кардиоваскуларни настани.

Слика 1: Покрај својата централна улога во обратниот транспорт на липиди, HDL има антиинфламаторни, профибринолитички и антиоксидативни својства. Овие плејотропни ефекти го прават HDL холестеролот идеална цел за нови терапевтски приоди за примарна и секундарна превенција на кардиоваскуларни болести.

Слика 2: Различните липопротеини имаат различни задачи. Откако холестеролот е апсорбиран од HDL честичките, естерификацијата со помош на LCAT (лецитин: холестерол ацилтрансфераза) доведува до формирање на сферични β3-HDL честички, што пак може да апсорбира повеќе холестерол. Протеинот за трансфер на ензимот холестерол естер (CETP) ги разменува холестерилските естри со триглицериди. Холестерилните естри потоа се отстрануваат од циркулацијата на крвта преку LDL рецептор. ХДЛ-честичките се апсорбираат од црниот дроб преку «рецепторот за чистење» SR-BI.

Д-р медицински Франк Херман
Клиника за кардиологија, Универзитетска болница Цирих