БОЛЕСТ НА АЛКОХОЛСКИОТ LИВОТ
Алкохолот е водечка причина за хронично заболување на црниот дроб во Европа. Профилот на заболувања на црниот дроб предизвикани од хронична потрошувачка на алкохол има голема индивидуална варијабилност во однос на тежината и прогресијата на болеста. Спектарот на алкохолно заболување на црниот дроб вклучува: хепатална стеатоза (акумулација на масни капки во хепатоцити), алкохолен хепатитис (воспаление со неутрофили и некротични лезии на хепатоцити), хепатална фиброза/цироза, хепатоцелуларен карцином (се јавува кај 2% од пациентите).
Природната историја на алкохолно заболување на црниот дроб. Улогата на генетските и факторите на животната средина
Патогени механизми на алкохолен стеатохепатитис (ASH) и фиброза на црниот дроб
Молекуларни механизми на алкохолна стеатоза
Стеатозата се јавува преку метаболички промени предизвикани од алкохол, имено:
Зголемена липолиза на маснотиите во периферното масно ткиво, со нивна трансформација во нестерифицирани масни киселини што ќе се чуваат во црниот дроб;
Зголемена липогенеза на хепатоцитите (со синтеза на масни киселини) и намалена митохондријална бета-оксидација на масни киселини;
Намалена елиминација на маснотиите од црниот дроб.
Намалена оксидација на масни киселини предизвикани од алкохол
Кај хепатоцитите, алкохолот се метаболизира во ацеталдехид со алкохол дехидрогеназа (ADH), под дејство на цитохром P4502E1; тоа е она што предизвикува токсични ефекти на црниот дроб. Ацеталдехидот се претвора во ацетат на митохондријална алдехид дехидрогеназа. Намалениот сооднос NAD +/NADH ја намалува оксидацијата на митохондријалните масни киселини.
Synt Синтеза на масни киселини предизвикани од алкохол
Ацеталдехидот ја зголемува липогенезата со активирање на стеролна компонента која се врзува за протеинот 1-c (SREBP-1c) и ги регулира липогенетските ензими. Изразот на SREBP 1-c е индуциран и директно, од ацеталдехид, но исто така и индиректно преку ендоплазматскиот ретикулум, од алкохол и хиперхомоцистинемија.
Decrease Намалување предизвикано од алкохол во факторите што ја ограничуваат акумулацијата на маснотиите во црниот дроб
Алкохолот инхибира адипонектинтин и ензими кои предизвикуваат клиренс на липидите кај хепатоцитите
Оксидативен стрес
Алкохолен стеатохепатитис се карактеризира со зголемен оксидативен стрес и намалени антиоксидантни одбранбени механизми. Хепатоцитите и клетките Купфер се главните извори на оксиданти како одговор на хроничното изложување на алкохол. Оксидативниот стрес предизвикува митохондријално оштетување, липидна пероксидација и хепатоцитна апоптоза. Намален антиоксидантен одбранбен механизам се јавува преку исцрпеност на алкохолот во митохондријалниот глутатион.
Aut автофагија предизвикана од алкохол
Тоа е патека за деградација на лизозомалните протеини и липиди и отстранување на погодените протеини и митохондриите. Треба да се разјасни заштитната улога на автофагијата кај пациенти со алкохолно заболување на црниот дроб.
Механизми на фиброза на црниот дроб предизвикана од алкохол
Фактори кои влијаат на еволуцијата на фиброзата во БХА
Освен корелацијата помеѓу количината на алкохол проголтана и степенот на фиброза на црниот дроб, најважните фактори на животната средина кои влијаат на еволуцијата кон фиброза на црниот дроб кај пациенти со злоупотреба на алкохол се дебелината и пушењето. Улогата на метаболичките фактори, како што е отпорноста на инсулин, е нејасна, но се чини дека промовира фиброза. Генетските фактори секако влијаат на штетниот ефект на алкохолот (се испитуваа генетските фактори кои делуваат на главните ензими вклучени во метаболизмот на алкохолот: ADH, ALDH, цитохром P4502E1; проинфламаторни цитокини: TNFalfa, IL1beta, Il1, IL2, IL6; Интрацелуларни лекови предизвикани од LAC, вклучувајќи CD14, TLR4).
Молекуларни аспекти на фиброгенезата
Хепатална фиброза е акумулација на вишок екстрацелуларен фибриларен матрикс во контекст на хронично заболување на црниот дроб, со појава на лузни. Клучна улога играат миофибробластите кои произведуваат екстрацелуларна матрица, stвездените клетки на црниот дроб се главниот извор на миофибробластите.
Патогени механизми на фиброза во БХА
Алкохолен замастен црн дроб може да развие воспалителен инфилтрат (особено неутрофилен ПМН), при што појавата на хепатоцелуларни лезии преминува во фиброза и цироза. Хепатоцитите, клетките Купфер, elвездените клетки на црниот дроб и воспалителните клетки привлечени од крвотокот, сите учествуваат во патогенезата на фиброзата.
Метаболизмот на алкохол до ацеталдехид, генерација на реактивни видови кислород (РОС) кои предизвикуваат пероксидација на липидите, улогата на цитокини и воспаленија, како и ендотоксините и рецепторите за ТЛР, се патогени механизми опишани погоре, кои исто така интервенираат во фиброгенезата. Кај пациенти со БХА, клеточниот стрес е силен и постојан, што доведува до смрт на хепатоцитите (апоптоза) и некроза со стимулирање на патот на c-JUN N-терминалната киназа (JNK). Клеточните лезии предизвикани од постојана потрошувачка на алкохол се јавуваат и во хепатоцитите и во клетките Купфер и andвездените клетки. Активирање на РОС-зависни elвездени клетки на црниот дроб предизвикува складирање на колаген и други компоненти на вонклеточната матрица. Следствено, се јавува перивенуларна и перипортална фиброза што може да предизвика премостување на фиброза и цироза.
Заеднички механизми на фиброгенеза во SHA и SHNA
Апоптоза
Алкохолниот стеатохепатитис се карактеризира со хепатоцитна апоптоза и појава на апоптотски тела кои се препознаваат како силни профиброгени стимули.
Ендоген систем на канабиноид
Канабиноидите се група на молекули со модулаторни својства на фиброгенезата на црниот дроб. Cellsвездестите клетки на црниот дроб имаат рецептори за канабиноид, CB1 и CB2. Инактивацијата на CB1 рецепторите ја намалува фиброгенезата со намалување на хепаталниот TGF бета 1 (фактор на раст β) и намалување на акумулацијата на фиброгени клетки во црниот дроб. Од друга страна, активирањето на рецепторите CB2, исто така, има антифиброген ефект.
Im Адипокин нерамнотежа
Неодамнешните студии покажаа врска помеѓу адипокините и различните аспекти на БХА, вклучително и фиброзата. Добиени се важни податоци за лептин и адипонектин. Лептинот посредува во профиброгените ефекти во црниот дроб. Cellsвездените клетки на црниот дроб имаат рецептори за лептин и, под нејзино дејство, ја стимулираат фиброгенезата. Лептинот, исто така, има ефект врз клетките Купфер, ендотелните синусоидални клетки, стимулирајќи го дејството на бета TGF.
Адипонектин ја зголемува чувствителноста на инсулин и има антиинфламаторно дејство. Антифиброгено дејство на адипонектин е докажано кај животни, каде што има подобрено разни видови стеатохепатитис. Така, се покажа дека адипонектинот го намалува оштетувањето на црниот дроб и фиброгенезата во БХА.
Неинвазивни методи за дијагностицирање на алкохолно заболување на црниот дроб
Иако е едно од најчестите хронични заболувања на црниот дроб, алкохолното заболување на црниот дроб (АЛД) е генерално потценето поради отсуство на неинвазивни методи на скрининг. За разлика од вирусен хепатитис, недостатокот на специфични маркери често ја одредува дијагнозата на АЛД во напредните фази на декомпензирана цироза. Треба да се напомене дека 40% од пациентите со цироза се асимптоматски, а специфичните лабораториски тестови на црниот дроб се нормални кај 40% од пациентите со цироза.
АЛД опфаќа неколку клинички фази: етил стеатоза, стеатохепатитис (алкохолен хепатитис) и цироза. Дијагнозата на ALD се заснова на комбинација на параметри кои вклучуваат: историја на прекумерна потрошувачка на алкохол, клинички преглед, биолошки примероци, техники за сликање, еластографија на црн дроб и биопсија на црн дроб. Физичкиот преглед значително варира кај пациенти со ALD, а физичките знаци се сугестивни, но имаат мала чувствителност.
Клиничка дијагноза на АЛД
Клинички знаци кои сугерираат на алкохолизам се: билатерална паротидна хипертрофија, топење на мускулната маса, неухранетост, знак на Дупујтрен и знаци на симетрична периферна невропатија. Кај пациенти со цироза, иако многу клинички знаци не се специфични за етиологијата на алкохолот, треба да се забележи дека гинекомастијата и бројните васкуларни starsвезди се почести кај алкохолна цироза во споредба со другите етиолошки форми на цироза. За разлика од некарактеристичниот клинички преглед, во раните фази на ALD, како што се хепатална стеатоза и алкохолен стеатохепатитис, дијагнозата може да се постави со абдоминален ултразвук и биолошки тестови. Напредните фази на АЛД се карактеризираат со тромбоцитопенија. Треба да се напомене дека се дијагностицира дијагноза на ALD по документирање на прекумерна потрошувачка на алкохол (> 30g алкохол на ден).
Биолошка дијагноза на АЛД
Првичните форми на ALD предизвикуваат промени во параметрите како што се: просечен волумен на еритроцити (MCV), гамаглутамилтранспептидаза (GGT), AST и ALT, додека во специфични напредни фази се промени во албумин, тестови на коагулација, билирубин и тромбоцити.
Најзначајните обележувачи на потрошувачката на алкохол се: недостаток на јаглени хидрати трансфеин (ЦДТ) и гамаглутамилтранспептидаза (ГГТ). Специфичноста на ЦДТ е 92%, во споредба со 75% за ГГТ, 82% АСТ, 86% АЛТ и 85% за МЦВ.
Неинвазивни тестови за проценка на фиброза на црниот дроб
. Методи за сликање
Техниките за сликање како што се ултрасонографијата, МНР и КТ овозможуваат откривање на хепатална стеатоза, можат да исклучат други причини за хронично заболување на црниот дроб и да помогнат во воспоставување напредни форми на заболување на црниот дроб и нивни компликации, без оглед на етиологијата.
Серумски маркери
Зголемен број на биомаркери за серумска фиброза, исто така, може да се користи кај ALD. Некои се директни маркери: хијалуронска киселина, ламинин, YKL-40 итн., Други индиректни: протромбински индекс, AST/ALT, број на тромбоцити. Комбинираната употреба на овие параметри создаде индекси како што се Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF кои исто така можат да се користат во ALD. Сепак, нивната корисност не е тестирана кај голем број пациенти со ALD.