Диференцијална дијагноза и рано откривање на наследни синдроми на гастроинтестинална полипоза

Арец, Стефан

Појавата на индивидуални полипи на дебелото црево е честа и зависна од возраста феномен (e1 - e3). Минималниот број на полипи неопходни за дијагностицирање на полипозата не е јасно дефиниран и зависи од фреквенцијата на видот полип кај општата популација, локацијата на полипите и возраста.

Синдромите на гастроинтестинална полипоза вклучуваат бројни ентитети, од кои некои се клинички и генетски добро карактеризирани, но некои се уште се на почетокот на нивното каузално објаснување и фенотипско разграничување (Табела 1 гиф ппт, еТабела gif ppt) (1-5, e4). Познатите моногени форми се преканцерогени, кои се одговорни за околу еден процент од сите колоректални карциноми (ЦРК); После наследен колоректален карцином без полипоза (HNPCC, синдром на Линч) тие се најчеста причина за наследен карцином на дебелото црево.

Откривањето и правилното диференцијално дијагностицирање е клучно бидејќи, од една страна, постои висок ризик за живот во организмот од гастроинтестинален и вон-интестинален карцином и висок ризик од повторна појава кај роднини од прв степен, а од друга страна, ендоскопскиот скрининг е ефикасна алатка за превенција од рак Синдромите на полипоза ги среќаваат лекарите во секоја возрасна група и понекогаш покажуваат изразена клиничка варијабилност, дури и во рамките на семејството.

Првичните симптоми обично вклучуваат аномалии на столицата (крв, слуз, дијареја, запек) и неспецифични поплаки на стомакот. Специјализираните интердисциплинарни центри треба да бидат вклучени во дијагностика и координација на рано откривање (Кутија 1 gif ppt).

Институтот за хумана генетика на Универзитетот во Бон се занимава со молекуларна генетска дијагностика и истражување на наследни синдроми на гастроинтестинален тумор веќе 20 години и има пристап до една од најголемите групи на пациенти во светот. Со помош на селективно истражување на литературата во ПабМед и нашата сопствена работа, поновите резултати од истражувањето и нивната клиничка важност се сумирани овде.

Клиничка диференцијална дијагноза
Повеќето полипозни синдроми можат сигурно да се разликуваат едни од други според бројот и дистрибуцијата на полипи во гастроинтестиналниот тракт и, особено, според видот на полипот (Графички 1 гиф ппт, Илустрација jpg ppt) (5, e5). Првичната дијагноза секогаш вклучува ендоскопска слика и хистолошки наоди, дополнети со вонтестинални манифестации (eFigure jpg ppt, Кутија 2 gif ppt) и семејна историја. Поради појава на повеќе типови на полипи, важно е да се испита доволен број полипи со цел да се добие јасна слика за доминантниот тип на полип. Тековната хистолошка класификација на гастроинтестинални полипи треба да се земе предвид во класификацијата (e6). Развиени се клинички дијагностички критериуми за повеќето наследни полипози (Кутија 3 gif ppt), до кој може да се пристапи, на пример, на GeneReviews (www.geneclinics.org).

Барање и важност на молекуларна генетска дијагностика
Откривањето на каузална генетска промена (мутација) на ДНК на леукоцитите е клучно за диференцијалната дијагностичка диференцијација, на пример, во синдромите на аденоматозна полипоза, проценката на ризикот од повторна појава - автосомно доминантно наспроти автозомно рецесивно наследување - и предвидливо тестирање на предиктивниот симптом. Со помош на предвидлива генетска дијагностика, превентивните мерки можат да бидат ограничени на вистинските носители на едно семејство.

Од друга страна, релевантноста на молекуларните генетски наоди за терапевтски одлуки е ограничена бидејќи откривањето на мутација ретко дозволува индивидуална проценка на текот на болеста. Дури и ако нема докази за мутација, пациентот со полипоза мора да биде соодветно третиран; затоа треба да се започнат неопходните мерки пред да заврши пребарувањето на мутација.

Клиничко-хистолошката сомнителна дијагноза е предуслов за рационално и насочено барање на мутации, што секогаш се спроведува прво кај лице кое е веќе болно, т.н. индекс-пациент. Неуспешната потрага по мутација не ја доведува во прашање клиничката недвосмислена дијагноза (6), само откривањето на мутација овозможува предиктивно тестирање на клинички здрави лица изложени на ризик во семејството (Графички 2 gif ppt).

Колку е типична клиничката и хистолошката слика на полипозата, толку е поголема веројатноста за идентификување на мутација. Ако не се исполнети дијагностичките критериуми, стапката на откривање на мутација значително опаѓа (7, 8). Со воведувањето на методот МЛПА (МПЛА, „засилување на сондата зависна од мултиплексна лигатура“) сега е можно да се идентификуваат поголеми геномски бришења што влијаат на целиот ген или на одделни егзони. Ова ги зголеми стапките на откривање на мутација за 10 до 30 проценти (Табела 1).

Фамилијарна аденоматозна полипоза
Фамилијарна аденоматозна полипоза (FAP) е најчестата колоректална полипоза. Со повеќе од 100 колоректални аденоми и рана манифестација во адолесценцијата, дијагнозата на класична форма обично не е тешка. Ако не се лекува, ризикот за ЦРК е скоро 100 проценти (9, 10, е7) (поле 3). Хетерозиготна мутација на герминативната линија на генот на супресорниот тумор АПЦ може да се открие кај околу 80 проценти од семејствата. FAP се наследува како автосомно доминантна одлика, па затоа децата на заболеното лице имаат 50% ризик од развој на болеста. Кај некои пациенти тоа е нова мутација.

Постои соматски мозаик АПЦ кај 10 до 15 проценти од новите мутации (11, е8). Случаите со мозаик се клинички релевантни затоа што носителите кај децата можат да бидат посериозно погодени од родителите и во очигледно нов случај, клинички незабележителен родител може да биде носител на мутација во мозаична форма, а потоа евентуално да се развијат (незабележани) аденоми.

Лесните прогресии обично се нарекуваат ослабени FAP (AFAP) (поле 3), но ако не се лекуваат, ризикот за CRC е многу висок и овде. Тоа е клинички лошо дефинирана и генетски хетерогена група на пациенти. Мутација на АПЦ се наоѓа само кај околу 20-30 проценти од пациентите со индекс. Дијагностички критериуми се помал број на полипи (