Дулоксетин - фармацевтска критика - Инфомеуд на Интернет
Дулоксетин
Содржина
Дулоксетин е нов селективен инхибитор на навлегување на норадреналин на серотонин (SNRI) одобрен во Швајцарија под името Cymbalta® за третман на депресија.
Хемиската структура на дулоксетин покажува одредена сличност со онаа на флуоксетин (Флукцитин®, итн.). Иако не се тесно поврзани хемиски, дулоксетин и венлафаксин (Efexor®) имаат многу сличен ефект: Како што споменавме, и двајцата имаат „двојно“ дејство врз невронското повторно внесување на серотонин и норадреналин и обајцата можат да влијаат на разни централни нервни симптоми (депресија, анксиозност, болка) дејствува. Точниот механизам на антидепресивни, анксиолитички и аналгетски ефекти не е познат.
Фармакокинетика
По орална ингестија, дулоксетин се апсорбира добро, но со задоцнување. Максималното ниво на плазма се постигнува само околу 6 часа по ингестијата. Ако дулоксетин се зема со храна, врвните нивоа исто така се одложуваат за околу 4 часа. Земањето навечер (наместо наутро), исто така, доведува до одложување на апсорпцијата од околу 3-4 часа. Биолошката достапност е - веројатно како резултат на индивидуално различен пресистемски метаболизам - многу променлива и во просек околу 50%. Плазма полуживотот на дулоксетин се дава како 12 часа; треба да се постигне стабилна состојба за околу три дена со дневна администрација. Дулоксетинот се метаболизира од црниот дроб, а најзначајни се цитохромските изоензими CYP1A2 и CYP2D6. Се формираат најмалку 25 метаболити, главно глукурониди, кои се излачуваат преку бубрезите. Ниту еден од претходно познатите метаболити нема некоја значајна активност. Околу 20% од производите на распаѓање се излачуваат со столицата.
Клинички студии
Лекот е тестиран пред се за депресија. Ефективноста на дулоксетин исто така беше испитана кај дијабетична невропатија и други болни состојби, стресна инконтиненција и генерализирана состојба на вознемиреност. Повеќето публикации за клиничките студии се напишани од вработени во производителот на дулоксетин.
депресии
Над 3000 лица со лесна до умерена депресија учествувале во претходно објавените двојно слепи студии во кои дулоксетин бил тестиран против плацебо. Неколку студии споредувале 60 mg дневна доза на дулоксетин со плацебо за 9 недели. Според различни скали, поголемиот дел од овие студии откриле значителен антидепресивен ефект во споредба со плацебо. Еден пример е студија спроведена на 267 лица во која 65% од третираните одговориле на дулоксетин, но само 42% на плацебо. На крајот на студијата, бројот на поени на скалата за депресија во Хамилтон се намали за 10,5 поени за дулоксетин, но само за 8,3 поени за плацебо. (1)
Во неколку студии, исто така, беа евидентирани придружните симптоми на болка (на пример, болки во грбот, главоболка, болка во рамото); Дулоксетинот понекогаш имаше јасен ефект на ослободување од болка, но не секогаш значителна антидепресивна активност. (2)
Други студии служеле од една страна за споредба со плацебо, од друга страна за да докажат дека дулоксетинот не бил инфериорен во однос на другите антидепресиви - особено пароксетин (Дероксати, итн.). Во овие дулоксетин се дозираше повисоко.
Две двојно слепи студии со идентични протоколи вклучија вкупно 759 лица со депресија; третманот се спроведуваше во групи со приближно иста големина со дулоксетин (едната група со 80 мг на ден, другата со 120 мг на ден), пароксетин (20 мг на ден) или плацебо. После 8 недели, само оние кои одговориле јасно на третманот, продолжиле со третманот уште 6 месеци. Резултатите од една од овие студии (со 392 учесници) покажуваат колку е несигурен доказот за антидепресивна ефикасност: По почетната фаза од 8 недели, вредноста на Хамилтон не се намали значително повеќе во која било група третирана „активно“ отколку во плацебо групата. Дури кога бројките беа интерполирани во текот на целите 8 недели (повторени мерки со мешани ефекти), двете групи на дулоксетин постигнаа значително подобар резултат. Околу три четвртини од учесниците од сите групи беа прифатени во фаза на продолжение. Во следните 6 месеци немаше значителни разлики помеѓу групите во однос на релапсите; И во плацебо групата, терапевтскиот успех на акутната фаза се одржуваше на 84%. (4)
Други објавени студии, сепак, го потврдуваат правилото дека поновата супстанција (дулоксетин) секогаш се чини дека работи подобро од постарата (на пример, пароксетин). Најважната споредба, со венлафаксин (Efexor®), очигледно сè уште не е извршена.
Дијабетична невропатија
Ефектот на дулоксетин кај болна дијабетична невропатија беше испитан во две двојно слепи студии во траење од 12 недели. Вкупно 805 лица кои страдаат од дијабетес тип 1 или тип 2 со болка како резултат на периферна невропатија биле третирани во овие студии. Луѓето со депресија беа исклучени од студиите. Болката е оценета со употреба на таканаречена скала на Ликерт од 11 точки (0 значи дека нема болка и 10 значи најлоша болка). Кога се споредува со плацебо, дулоксетин (60 или 120 мг/ден) има статистички значаен аналгетски ефект. Метаболизмот на дијабетичарите не бил под влијание на дулоксетин. (5,6)
Во подолга рандомизирана студија, 237 лица со дијабетична невропатија биле третирани една година со дулоксетин (120 мг на ден) или со „рутински“ лекови како што се венлафаксин, габапентин (Неуронтин, итн.) Или амитриптилин (Саротени® итн.). Немаше значителни разлики помеѓу различните третмани. (7)
Различни состојби на болка
Како што веќе споменавме, дулоксетин е специјално тестиран за неговите својства за ослободување од болка во депресија. Во најголемата од овие студии, во која дулоксетин (60 мг/ден) беше споредуван со плацебо кај 512 лица, беше утврдено значително намалување на болката (особено болки во грбот и главоболка) по 9-та недела од третманот со дулоксетин. Околу половина од овој ефект на ослободување од болка може да се припише на антидепресивните ефекти на дулоксетин. (8)
Во првата студија кај луѓе со фибромијалгија, немаше разлика помеѓу дулоксетин и плацебо за неколкумина вклучени мажи. (9) Во понатамошна двојно слепа студија, 354 жени со фибромијалгија беа третирани со 60 или 120 мг дулоксетин или плацебо дневно во период од 12 недели. Околу една четвртина од жените биле депресивни. Значително намалување на болката поврзана со фибромијалгија е постигната кај 55% од жените со 60 мг дневно дулоксетин, 54% со 120 мг и 33% со плацебо. (10)
Стрес инконтиненција
Во три двојно слепи студии со главно идентични протоколи, ефектот на дулоксетин (40 мг два пати на ден) бил тестиран против плацебо кај 1635 жени со стресна инконтиненција за 12 недели. Со плацебо, фреквенцијата на епизодата за инконтиненција се намали за скоро третина; со дулоксетин, сепак, намалувањето е статистички значително поголемо (околу 50%). (11-13) Во две од трите студии, исто така, е утврдено подобрување на квалитетот на животот. Друга студија истражувала дали може да се постигне сличен ефект со обука на карличен под: Само Дулоксетин се покажа како поефикасен отколку тренингот сам на карлицата; Сепак, најдобриот резултат беше постигнат со комбинација на двете мерки. (14) Сепак, американските власти (ФДА) го отфрлија одобрувањето на дулоксетин за оваа индикација.
Анксиозност
Дулоксетин е испитан и кај луѓе со генерализирана анксиозност во други студии кои не се објавени во детали. Производствената компанија очигледно поднела барање до ФДА за одобрување за оваа индикација.
несакани ефекти
Во основа, дулоксетинот предизвикува исти непожелни ефекти како венлафаксин. Сепак, бидејќи нема студии со директни споредби, не можат да се даваат веродостојни изјави. Најчести непожелни ефекти на дулоксетин се гадење, сува уста, вртоглавица, прекумерно потење, замор, нарушувања на спиењето, запек, дијареја. Исто така, забележано е губење на апетит, повраќање, намалено либидо, еректилна дисфункција и однесување на урина кај мажи. Се случува мало зголемување на крвниот притисок; срцевиот ритам исто така може да се зголеми.
Прекинувањето на третманот како резултат на неповолни ефекти се појави со различни фреквенции во различните студии, но најмногу во 10-20%. Во првите неколку недели од третманот, гадењето е симптом што најчесто доведува до откажување на лекот.
Иако релевантно зголемување на ензимите на црниот дроб се јавува само кај околу 1% од третираните, тешко е да се процени хепатотоксичен ризик. Познат е барем еден случај на фулминантна инсуфициенција на црниот дроб со дулоксетин. (15)
Како и со другите антидепресиви, дулоксетин може да го зголеми ризикот од самоубиство за време на третманот. Самоубиството на млада жена (претходно не очигледно депресивна) како дел од студијата за дулоксетин предизвика значителна возбуда. Како и со разни други антидепресиви, ненадејното откажување на дулоксетин често резултира со синдром на повлекување, кој се карактеризира со вртоглавица, гадење, главоболка, парестезија, раздразливост и кошмари. (16)
Интеракции
Бидејќи дулоксетин е супстрат на CYP1A2 и CYP2D6, неговиот метаболизам може да биде под влијание на бројни други лекови, особено други психотропни лекови, но исто така, на пример, амиодарон (Cordarone®, итн.) И други антиаритмици, целекоксиб (Celebrex®), ципрофлоксацин (Ciproxin®, итн.) Естрадиол и гестагени, како и интерферони се инхибираат. Особено се дава предупредување против истовремена администрација на дулоксетин со ципрофлоксацин и флувоксамин (Флоксифрал®, итн.).
Самиот Дулоксетин дејствува како инхибитор на CYP2D6 и затоа може да доведе до зголемување на плазматското ниво на истовремено администрирани психотропни лекови или флекаинид (Tambocor®) и пропафенон (Rytmonorm®) како и некои други лекови. Администрација на дулоксетин и МАО во исто време или брзо последователно може да предизвика синдром на серотонин опасен по живот. Сепак, овој ризик постои и ако се даде триптан како што е суматриптан (Imigran®) со дулоксетин.
Дозирање, администрација, трошоци
Дулоксетин (Cymbalta®) е достапен како гастрорезистентни тврди капсули од 30 и 60 mg; се надоместува. Според копендиумот на лекови, се препорачува дневна доза од 60 mg дулоксетин за третман на депресија. Дополнителна корист за поголеми дози сè уште не е докажана; во поединечни случаи „индивидуалните пациенти би можеле да имаат корист од поголема доза“. Лекот е контраиндициран кај деца и адолесценти на возраст под 18 години, кај бремени жени и доилки, кај луѓе со заболување на црниот дроб или со напредна бубрежна инсуфициенција (клиренс на креатинин под 30 ml/мин). Како што веќе споменавме, не треба да се дава заедно со МАО инхибитори и силни CYP1A2 инхибитори. Особено при започнување на третманот, мора да се разгледа можноста за зголемена самоубиственост. Исто така, треба да се напомене дека дулоксетинот понекогаш се користи во странство под различни брендови за други индикации; треба да се избегнува истовремена администрација на такви препарати со Cymbalta®. Дулоксетин не треба да се прекине одеднаш; дозата треба да се намалува полека за околу 2 недели за да се намали ризикот од симптоми на повлекување.
Дулоксетин дневната доза од 60 mg чини помеѓу 2,35 CHF и 3,50 (во зависност од големината на пакувањето). Вообичаената дневна доза на венлафаксин (75 mg, Efexor® ER) чини помеѓу CHF 2.- и 3.10. Бидејќи повеќето инхибитори на повторна навлегување на серотонин се достапни како генерички производи, тие чинат многу помалку (на пример, доза од 20 мг циталопрам чини помалку од 1 франк).
коментира
Билансот на состојба за оваа „повеќенаменска алатка“ е јасно негативен. Од една страна, сè уште не е докажано дека дулоксетинот е поефикасен од другите лекови погодни за различни индикации. Од друга страна, супстанцијата се издвојува поради бројните непожелни ефекти и потенцијалот за интеракција. Исто така, во моментов е нејасно дали хепатотоксичниот ризик од дулоксетин е навистина поголем отколку што може да се претпостави врз основа на клиничките студии. Исто така, во врска со односот со венлафаксин, за кој е познато дека е проблематичен лек, не може да се препорача употреба на дулоксетин.