Монографија за супстанции Охратоксин А СпрингерЛинк
Изјава на Комисијата за биомониторинг на човекот на Федералната агенција за животна средина
вовед
Охратоксин А (ОТА) е микотоксин и затоа спаѓа во структурно екстремно хетерогена група на супстанции кои се метаболити на секундарниот метаболизам на мувлите. ОТА за прв пат е создадена во 1965 година од култура на Aspergillus ochraceus изолирани. И во други Аспергилус, z Б. Aspergillus carbonarius, се наоѓа ОТА. Исто така произведени Penicillium verrucosum како единствен претставник на родот на мувла Пеницилиум ОТА.
ОТА е потентен нефротоксин и нефро канцероген за животните и луѓето. Неговите ефекти се поврзани со долго познатата ендемична балканска нефропатија и хроничната интерстицијална нефропатија од непознато потекло во Тунис и како резултат на зголемената инциденца на бубрежни тумори [1, 2].
1 Физичко-хемиски својства
ОТА (Слика 1) е кристален цврст материјал кој е безбоен на собна температура и има точка на топење од 169 ° С. Таб. 1 ги опишува неговите физичко-хемиски својства. Солите на ОТА се растворливи во вода [1, 2].
2 појави
За оптимален раст со производство на микотоксин, видовите Aspergillus претпочитаат температури како што се наоѓаат во тропските и суптропските области (24-35 ° C) додека Penicillium verrucosum исто така успева во поладна клима (оптимална температура 20 ° C). Шеќерот служи како хранлива материја [1, 2].
ОТА се среќава низ целиот свет како загадување што тешко може да се избегне во многу намирници наменети за човечка исхрана и храна за животни. Тој е релативно стабилен на топлина, така што 35% од почетната количина сè уште можеше да се забележи во препаратот за житни култури по автоклав 3 часа [3].
ОТА може да се најде во бројни растителни производи како што се житарките и сите видови препарати направени од нив, кикирики, мешунки, ориз, кафе, какао и неговите препарати, зачини, сладунец (сладунец), производи направени од грозје (на пр. Сок, суво овошје, вино) и пиво. ОТА контаминацијата се јавува почесто во врска со контаминација од други микотоксини [4, 5, 6, 7, 8].
ОТА присутната во добиточната храна се внесува од животински фарми и се наоѓа во месото и месните производи откако ќе бидат заклани. Свинското месо е најзагадено. Особено, производите за колење како што се крвта, бубрезите и црниот дроб се многу загадени. ИАРЦ [9] и СЗО [10] нудат постари компилации за содржината на ОТА во храната, тековните податоци ги презентираат НТП [2] и Јиргенсен [11], кои ја земаат европската перспектива врз основа на извештаите СКУП-1 и СКУП-2 ( СКУП: Научна соработка на прашања поврзани со храна).
3 Изложеност на луѓето
Општата популација внесува ОТА скоро исклучиво преку храна; вдишувањето се смета за можно, но од секундарно значење [19].
3.1 Голтање со храна
Според студија ширум Европа, житарките и производите од житни култури учествуваат со најголем удел во просечниот внес на ОТА со храна, 50%, проследено со вино (13%) и кафе (10%) [20]. Сл. 2 дава преглед на пропорциите на различната храна.
Пропорции на различна храна во просечен внес на ОТА со храна. (Според [20])
За Германија е значајно што една студија известува за голем процент (60% од сите испитани примероци) производи со житни култури контаминирани со ОТА за бебиња и мали деца. Средната концентрација овде беше 0,02 µg OTA/kg, максималната концентрација 2,13 µg OTA/kg (а со тоа и над максималната количина од 0,5 μg/kg дозволена од ЕУ). Во една италијанска студија, 17% од сите житни препарати за бебиња биле контаминирани со ОТА (максимална концентрација: 0,74 µg ОТА/кг), при што органските производи биле повеќе контаминирани од конвенционално одгледуваните производи со интегрирана употреба на пестициди. Канадска студија откри контаминација со ОТА за 26% од сите примероци производи од житни култури за мали деца (максимална концентрација: 2,4 μg ОТА/кг) [19].
Асоцијативните студии засновани на биомониторинг и нутриционистички протоколи (потсетување на фреквенцијата на храната) ги потврдија придонесите за исхраната опишани погоре. На пример, Ди useузепе и др. [21] дека покрај потрошувачката на житни производи, вино, пиво [22], мед и џем, потрошувачката на овчо месо и јагнешко е позитивно поврзана со варијансата на плазма ОТА.
Врз основа на појава и потрошувачка, ЕУ претпоставува внес од 1,09 ng OTA/kg телесна тежина/ден за возрасни (> 14 години) и 1,82 ng OTA/kg телесна тежина/ден за деца (
4 токсикологија
4.1 Токсични ефекти при експерименти врз животни
Токсичноста на ОТА во студиите врз животни варира значително во зависност од видот, полот и патот на апсорпција во телото. Главните токсични ефекти вклучуваат изразена нефротоксичност, канцерогеност (главен целен орган: бубрег), имуносупресија или имунотоксичност и тератогеност. За да се класифицира токсичноста по орална ингестија кај разни животински видови, се наведени следниве вредности на ЛД50 (во мг/кг телесна тежина) како примери: 0,2 за кучиња, 1 за свињи, 20-30 за стаорци и 46-58 за глувци [1 .33].
ОТА е нефротоксична кај цицачите и птиците, со исклучок на возрасните преживари. Кучињата и свињите се значително почувствителни од глодарите, живината покажува не само токсичност на бубрезите, туку и токсични промени во црниот дроб [33]. Нефропатијата што се јавува се карактеризира со полиурија, глукозурија, протеинурија, ензимурија, намалена осмоларност на урината и нарушена функција на тубулите [1]. Хистопатолошките промени се манифестираат во епителните клетки на проксималните тубули. Истражувањата кај свињите покажуваат оштетување на клеточните органели и клеточните јадра (на пример, кондензација на хроматин) и намалување на висината и густината на границата на четката. Како што напредува штетата, проксималните тубули покажуваат ултраструктурно задебелување на базалната тубуларна мембрана и големи количини на колагенски влакна во интерстициумот. Ако се споредат набудуваните токсични ефекти на ОТА врз епителните клетки на проксималните тубули кај свињите и луѓето, постои многу добар договор со веќе споменатата ендемска балканска нефропатија [33].
Оралната администрација на ОТА резултира со формирање на бубрежни клетки аденоми и карциноми кај стаорци и глувци. Во експериментите со стаорци, машките стаорци се покажале почувствителни од женските. Покрај тоа, фиброаденомите на дојките се наоѓаат кај женски стаорци по високи дози на ОТА. Кај глувците, покрај бубрежните неоплазми кај машките животни, хепатоцелуларните аденоми и карциноми се наоѓаат кај двата пола [1, 2, 33]. Пфол-Лескович и Мандервил [35] во 2012 година известуваат за нови студии кои ја докажуваат мутагеноста на ОТА во бубрезите (види и Мантил и сор. [36]) кај машки стаорци.
ОТА влијае на функциите на имунолошкиот систем кај разни животински видови, на пр. Кај стаорци, глувци, кокошки, мисирки, кучиња, зајаци и свињи. Имунотоксичните ефекти на ОТА вклучуваат намалување на органите на имунолошкиот систем како што се тимусот, слезината и лимфните јазли, супресија на одговорот на антителата, промени во бројот и функцијата на различните имунолошки клетки и модулација на производството на цитокини [1, 33, 37].
ОТА е тератоген кај глувци, стаорци, хрчаци, кокошки и зајаци, но не кај свињи. Кај бремени животни може да дојде до феталното ткиво преку плацентата, каде што може да се акумулира и да предизвика малформации, главно во ЦНС [38]. Хсуву и др. [39] укажуваат на влијанието на ОТА врз апоптозата во фазата на развој на бластоциста. Тековните студии на стаорци покажуваат дека животински фетуси во гестациска возраст од 6 до 7 дена се особено подложни на тератогените ефекти на ОТА. Една единечна орална доза од 2,75 мг/кг телесна тежина кај бремени стаорци Вистар е доволна за производство на хидроцефалус, микрофталмија, зголемена бубрежна карлица и бубрежна хипоплазија. Покрај тератогениот ефект, ОТА влијае на плодноста на машките стаорци Вистар со промена на ензимските активности кај тестисите и нарушување на сперматогенезата [1, 33, 40].
4.2 Токсични ефекти врз луѓето
Во педесеттите години од минатиот век, описни студии од некои региони на Бугарија, тогашна Југославија и Романија, известуваа за хронично и крајно фатално заболување на бубрезите. Само луѓето од земјоделските домаќинства беа погодени. Од 1964 година, овој ентитет на болеста се нарекува ендемска балканска нефропатија („балканска ендемска нефропатија“ - БЕН) [9]. Се карактеризира како билатерална, неинфламаторна хронична нефропатија со дегенерација на тубули, интерстицијална фиброза и хиализација на бубрежните гломерули што се јавува во понатамошниот тек на болеста. Бубрезите се намалуваат и губат телесната тежина. Според достапните студии, повеќе жени отколку мажи заболеле од БЕН во ендемските области во Бугарија и Хрватска (однос жени: мажи: 1,61: 1 и 1,65: 1). Клиничка слика со аналогни симптоми е пријавена од Тунис; ова се нарекува хронична интерстицијална нефропатија од непозната причина [41]. Постоечката зголемена изложеност на ОТА е поврзана со обете заболувања [1, 33, 41, 42, 43, 44].
Присуството на БЕН во одредена област се чини дека е поврзано со зголемена инциденца и смртност на тумори на уринарниот тракт. Различни епидемиолошки студии покажаа поврзаност помеѓу зголемената изложеност на ОТА и зголемената инциденца на тумори на уринарниот тракт [1, 2, 33, 45, 46]. Покрај тоа, една студија од Бугарија покажува поголема чувствителност на женскиот пол за развој на рак веќе опишана за БЕН [47]. Опишаната врска помеѓу изложеноста на ОТА и формирањето на тумор во уринарниот тракт е поддржана од резултатите од египетска студија [48].
Од друга страна, евалуацијата на постојните студии од страна на IARC [9] укажува на методолошките слабости на многу епидемиолошки студии, имено дека од регионалната акумулација на ендемична балканска нефропатија и повисоката изложеност на ОТА во исто време, не може да се донесе заклучок сам Воспоставена е поврзаност помеѓу изложеноста на ОТА и појава на БЕН и тумори на уринарниот тракт („Постои несоодветни докази кај луѓето за канцерогеност на охратоксин А “). Покрај тоа, достапни се студии кои сугерираат (ко) изложеност на други микотоксини, како што се аристолохична киселина и цитринин како (ко-) причина за појава на БЕН [6, 45, 49, 50] и за забележани нефротоксични и канцерогени ефекти [33] Соодветните проценки на ризикот поврзани со популацијата се неконзистентни [24, 51].
Сепак, целокупниот приказ на епидемиолошките и експерименталните податоци врз животни сугерира на каузална врска помеѓу висока и долгорочна изложеност на ОТА и појава на БЕН и тумори на уринарниот тракт.
5 Навлегување, дистрибуција и метаболизам
5.1 Прием и дистрибуција
Токсикокинетички студии се достапни за ОТА во разни животински видови како што се свињи, стаорци, глувци, зајаци, кокошки, потполошки, риби, мајмуни и мајмуни [52]. Двофазна токсикокинетика е забележана кај луѓето по орална администрација на 395 ng 3 H-OTA кај волонтер. Во 6-дневната фаза α, главно се дистрибуира во телото со мала екскреција (полуживот во плазмата: 20,13 ч.); Во β-фаза, елиминацијата се одвива од 6-тиот ден (полуживот во плазмата: 35,55 дена) [53 ].
ОТА се апсорбира во желудникот и гастроинтестиналниот тракт, а потоа се врзува за протеините во серумот. Се транспортира преку системот на портална вена и се дистрибуира до разни органи и ткива, каде што се акумулира особено во црниот дроб и бубрезите. ОТА се елиминира преку бубрезите и изметот; но се ослободува и преку мајчиното млеко.
По администрација на ОТА во етанол кај волонтер на празен стомак, 93% од администрираната доза се најде во плазмата и еритроцитите 8 часа по ингестијата [53]. За споредба: свињите апсорбираат 66%, стаорци и зајаци 56% и кокошки 40% од применетата доза на ОТА. Сепак, треба да се напомене дека биорасположивоста како резултат на други компоненти на храна, како на пр. Ф. флавоноиди, може да се модулираат [33]. Студиите покажуваат дека ОТА во крвта претежно (99,9%) е поврзана со серумски протеини, главно албумин, но исто така и со други серумски макромолекули (на пр. Неодредени со молекуларна тежина од
20 000 у) е врзан [54, 55]. Пропорцијата на слободна ОТА варира, во зависност од видот, од 0,02% кај луѓе и стаорци, 0,08% кај мајмуни, 0,1% кај глувци и свињи, 0,2% кај потполошки до 22% кај риби [55]. Само траги од ОТА можат да се детектираат во еритроцитите [56]. Според Фукс и Хулт [57], ОТА врзана за серумските протеини претставува „подвижна меморија“ од која микотоксинот може брзо да достигне до различни ткива на телото за подолг временски период. Покрај тоа, студиите на глодари покажуваат дека ОТА е предмет на ентерохепатична циркулација и реапсорпција во бубрезите. Ова може да го продолжи времето кога проголтаниот микотоксин останува во телата на тест животните [52]. Коркуера и сор. [58] не гледајте никаква интеракција помеѓу кинетиката на ОТА и афлатоксинот Б1 со истовремено изложување.
Студиите во различни животински видови покажуваат дека количините на ОТА присутни во различните ткива, меѓу другото. зависат од соодветните видови, администрираните дози и нивните форми на администрација (кристална или оригинална компонента на храната), соодветниот состав на храната и здравствената состојба на животните [33]. Студиите јасно покажуваат претпочитана акумулација на ОТА во бубрезите и црниот дроб, проследено со мускулите, белите дробови и срцето [52]. Студиите врз стаорци, исто така, укажуваат на секс-специфична акумулација на ОТА. Со исклучок на мозокот, поголеми количини на ОТА беа пронајдени во црниот дроб, бубрезите и белите дробови кај мажите отколку кај жените [59]. ОТА го достигнува фетусот преку плацентата: Нивото на ОТА во човечката плацента и во фетусот серум е двојно повисоко од мајчиниот серум [60, 61].
ОТА се излачува во бубрезите, жолчката и изметот и се излачува во мајчиното млеко. Луѓето и мајмуните главно излачуваат ОТА преку бубрезите; излачувањето преку жолчката е главниот пат на екскреција кај стаорци, глувци, потполошки и риби [52]. Уделот на соодветниот пат на екскреција во вкупната екскреција зависи од начинот на внесување, дозата, врзувањето со серумските протеини и ентерохепатичната циркулација [33]. Поради силното врзување со протеини, гломеруларната филтрација се спроведува само во ограничен обем; наместо тоа, ОТА влегува во урината по елиминација на тубуларот. Треба да се напомене дека ОТА се апсорбира во сите сегменти на нефронот, што ја одложува неговата екскреција и може да доведе до акумулација во бубрезите [56, 62]. Студиите врз стаорци покажуваат дека метаболитите формирани од ОТА се излачуваат многу побрзо преку бубрезите и жолчката отколку почетната супстанција [63]. Екскрецијата со измет се враќа на претходната билијарна екскреција.
ОТА се наоѓа во мајчиното млеко на разни видови цицачи како зајаци, стаорци, свињи, говеда и луѓе [52].
5.2 Метаболизам
Постојат бројни резултати од тестовите за метаболизмот на ОТА кај експериментални животни, особено кај стаорци [33, 64]. ОТА се метаболизира во бубрезите, црниот дроб и цревата. Grenier and Applegate [65] ја сумираат литературата за директните ефекти на микотоксините, особено ОТА, во цревата. Еден од главните метаболити е распаѓачкиот производ ократоксин α (OTA α), чие формирање може да се катализира од карбоксипептидазите. Формирањето на OTA α се смета за патека на детоксикација. 4- (R/S) -Хидрокси-Ократоксин А [4- (R/S) -OH-OTA] е најважниот хидроксилиран метаболит преку катализа на цитохромите P 450 (CYP 450) и исто така придонесува за детоксикација. Отворањето на лактонскиот прстен во молекулата ОТА (метаболит ОП-ОТА) доведува до зголемување на токсичноста на матичната молекула, додека лактонската карбонилна група во остатокот на изокумарин се чини дека ја одредува биолошката реактивност на метаболитот.
На слика 3 се прикажани метаболичките производи на ОТА идентификувани во in vitro експерименти со човечки клетки и субцелуларни фракции. 4- (R) -OH-OTA и 4- (S) -OH-OTA се наоѓаат како метаболити во инкубации со човечки микрозоми на црниот дроб и NADPH. Квантитативно, 4- (R) -OH-OTA го надминува 4- (S) -OH-OTA [66]. Во друга студија со микрозоми на црниот дроб кај луѓето и NADPH, 4- (R) -OH-OTA беше откриен како единствен производ [67]. Истата студија не покажа метаболизам на ОТА во присуство на човечки микрозоми во бубрезите; конјугацијата со глутатион исто така не беше забележлива. Рекомбинантни човечки цитохроми P 450 1A1 и 3A4 катализираат формирање на 4- (R) -OH-OTA од OTA.
Метаболни производи на ОТА (идентификувани во ин витро тестови со човечки клетки и субцелуларни фракции)