Неврокогнитивна дисфункција и фармаколошка интервенција со употреба на гванфацин во

Популарни објави

  • предмети
  • апстрактен
  • вовед
  • материјали и методи
  • Ивотни
  • Никови на рани
  • Запрете го времето на одговор на сигналот
  • Поставете задача за префрлување ID/ED
  • ПЕТ магнетна резонанца
  • Третман со Гуанфацин
  • Анализа на податоци
  • Резултати
  • Запрете го времето на одговор на сигналот
  • Изведба на лична карта/ЕД
  • Потенцијали за врзување на рецептори DA D2/D3 во споредба со сериозноста на SIB
  • Ефект на гуанфацин врз СИБ
  • дискусија

предмети

апстрактен

вовед

Кај луѓето, самоповредливото однесување (СИБ) е мошне потентна манифестација на основните психијатриски нарушувања, чии резултати се движат од социјално исклучување до сериозни физички повреди и/или смрт. 1 СИБ кај луѓето се карактеризира со какво било намерно, самонасочено дејство што доведува до физичко оштетување. 2, 3 Развојот на нова насочена терапевтика е отежнат од недостаток на разбирање за физиолошките механизми што лежат во основата на СИБ и недостаток на соодветни модели за тестирање на интервенциите. 4 Иако биолошките врски помеѓу психолошките абнормалности, нивните предизвикувачки настани и нивната манифестација како СИБ не се прецизно дефинирани, индикациите за неврохемиски промени предизвикани од човечки болести и животински модели даваат значителен придонес. Промените во допаминергичниот систем на мозокот, со неговата улога во учењето водено од награди 5 и работната меморија 6, се предложениот механизам со кој раните искуства и траумите може да се манифестираат како подоцнежни психијатриски болести и последователен СИБ.

Кај луѓето, синдромот Леш-Нихан, генетско нарушување кое се карактеризира со абнормален пурински метаболизам и нарушен когнитивен развој и функција, како и карактеристични обрасци на СИБ, е најубедливиот случај за промени во допаминот (ДА), кои придонесуваат за СИБ. 7, 8 Покрај тешкотиите со одредени когнитивни задачи, особено оние поврзани со работната меморија, покажана е намалена допаминергична функција, 9 ДА-транспортери, 10 и допаминергични нервни терминали и клеточни тела кај пациенти со синдром Леш-Нихан. 11 Во моделите на глодари, наменето нарушување на допаминергичниот систем со администрација на метамфетамин или 6-хидрокси-ДА беше искористено за моделирање на човечки СИБ. 12, 13

Врската помеѓу променетата когнитивна функција и СИБ е одамна позната. Силната асоцијација помеѓу СИБ и интелектуалната попреченост е документирана со работа што започна кон крајот на 1970-тите. 14 Кај возрасни пациенти со дијагноза на шизофренија или гранично нарушување на личноста, сериозноста на СИБ позитивно корелира со грешките при проценка на повеќе когнитивни функции. Покрај тоа што е во корелација со поголемо општо когнитивно оштетување и намалена јазична способност кај деца со аутизам, зголемената сериозност на СИБ е исто така поврзана со зголемено ниво на импулсивност. Слично на тоа, се покажа дека мајмуните резус со СИБ имаат когнитивни промени, вклучително и подолго време до истребување на научено однесување отколку контролите. 17-ти

Α2 адренергични агонисти се класа на лекови кои покажуваат ветување и во човечката литература и во литературата за НХП. Во извештајот за случајот, се покажало дека а2-агонистот клонидин го олеснува СИБ кај млада девојка преку ранување. 24 Гуанфацин, префериран агонист на рецептори α2А првично користен за лекување на хипертензија и неодамна за лекување на АДХД, беше опишан во друга студија на случај за намалување на раните кај два резус-мајмуни и бабакун со СИБ. 25-ти

Овде опишуваме група од 19 машки резус макаки на возраст од 7 години (YoA), кои развиле голема инциденца на самоповторливи рани. Ние претпоставивме дека сериозноста на СИБ кај овие резус макаки е поврзана со мерлива неврокогнитивна дисфункција слична на опишаната кај луѓето со СИБ и дека оваа дисфункција ќе се развие пред и во врска со клиничката сериозност на раните. Исто така, претпоставивме дека фармаколошката интервенција со употреба на гванфацин, α2А адренергичен агонист, ќе ја намали сериозноста и фреквенцијата на повредата.

материјали и методи

Ивотни

Деветнаесет возрасни машки мајмуни резус (Макака мулата), 7 години и со просечна тежина од 10,7 кг (опсег од 8,3 до 14,9 кг), се одгледани според одредбите на Законот за благосостојба на животните и Директивата за јавна здравствена услуга за хуманата грижа и употреба што ги држат лабораториски животни во просториите на Универзитетот Johnон Хопкинс акредитирани од Здружението за проценка и акредитација на лабораториска грижа за животни на меѓународно ниво. Animивотните се сместувале индивидуално за време на траењето на студијата за да се дозволи администрација на терапијата и да се осигури дека сите присутни рани биле само-нанесени. Theивотните се чуваа според 14-часовен светлосен и 10-часовен мрачен распоред, се хранат со комерцијално достапна диета со макаки (Харлан, Индијанаполис, ИН, САД), третирани со вода ad libitum и секојдневно со збогатување на животната средина (на пример овошје/зеленчук ) Грешка .

Theивотните учествувале во студија за испитување на ефектите од раната администрација на стимуланси и биле изложени на еден од трите режими на лекување (т.е. без лекови, dl-амфетамин или метилфенидат) од 2 до 4,5 години. После тоа, тие имале пристап до орален кокаин и/или алкохол на возраст од 5,5 до 6,5 години (необјавени податоци). Овој експеримент барал животните да бидат во кафез индивидуално и сè уште да дозволуваат визуелен и аудитивен контакт што започнал кога животните биле стари меѓу 458 и 660 дена. Првиот клинички запис за рани, секундарни на СИБ, се случил кога животните биле на возраст од 6 години, со распространетост на рани и/или забележано само-гризење, достигнувајќи 100% на 7 години. Поважно, немаше значителни разлики во инциденцата или сериозноста на повредите во зависност од претходната експериментална група на третман (n = 19, Kruskal-Wallis P = 0, 107).

Никови на рани

Со цел да се добијат WS, животните биле седатирани интрамускулно со 10-20 mg kg-1 кетамин HCl и физички се испитувале на секои 2 недели. Раните беа индивидуално идентификувани, фотографирани и мапирани на телото на секое животно. Индивидуалните рани беа оценети врз основа на сериозноста користејќи ги следниве критериуми:

Игла или рана од стапче за игла што не продира во дермисот, е кружна и има дијаметар од не повеќе од 5 мм

Секоја рана што не продира во дермисот и е> 5 mm во должина или дијаметар

Дермис што продира во рани со кружен облик и со дијаметар не поголем од 5 mm

Дермис кој продира рани со должина или дијаметар> 5 mm

На секој квадрант (четвртина од телото, сагитално одделен со средната линија и попречно на ниво на папокот) му беше доделен рејтинг што одговара на најтешката рана пронајдена во тој квадрант. Сите вредности на квадрантот беа сумирани за да се добие вкупно WS (минимум 0 и максимум 16). Проценката на раната ја вршеа набудувачи кои беа слепи за експериментални групни задачи. Ветеринар, слеп за условите на студијата, бил одговорен за сите клинички одлуки во врска со раните на испитаниците. Се веруваше дека за никакви рани забележани за време на оваа студија не е потребна ветеринарна интервенција

Запрете го времето на одговор на сигналот

Методот SSRT ја мери способноста да го инхибираат дејството (т.е. инхибираат контролата). SSRT беше тестиран од 1000 часа до 1100 часа 3 дена неделно како што е претходно опишано. Дваесет и седум животни беа обучени на диспензерот за пелети со компјутерски екран на допир и осветлена лост. Мајмуните научија да ја држат рачката, потоа да ослободат и да допрат бело, но не и црвено копче како што се појавуваше на екранот. Потоа се користеа испитувања за да се измери колку брзо животното може да ја прилагоди својата реакција кога белото копче ќе стане црвено помеѓу ослободување на рачката и допирање на екранот.

Поставете задача за префрлување ID/ED

ПЕТ магнетна резонанца

Параметарските слики на потенцијалите за врзување беа генерирани од динамичен [11С] раклоприд ПЕТ за да се утврди врзувањето на рецепторот DA D2/D3. Магнетна резонанца за региони од интерес, вклучително и дорзален стриатум, каудатско јадро и путамен, се изврши како што е документирано 1 месец пред [11С] раклопридско скенирање. На кратко, животните беа анестетизирани и ПЕТ скенирани со ПОТ истражувачки томограф со висока резолуција. На почетокот на скенирањето, [11С] раклоприд беше даден како болус и потоа се одржуваше како континуирана инфузија. Потенцијалот за врзување на рецепторот Д2/Д3 (БП НД) е пресметан со употреба на поедноставен референтен модел на ткиво 33 за секоја област од интерес идентификувана во претходните скенирања за магнетна резонанца.

Третман со Гуанфацин

Theивотните беа поделени во четири групи според почетната линија, а по едно животно беше избрано по случаен избор од секоја група на сериозност за да служи како контрола само за возило. По разделување во групи третирани со гуанфацин (n = 12) и само возило (n = 4), животните првично добивале возило за хранење преку уста два пати на ден во период од четири недели. Theивотните потоа примале орална администрација двапати дневно (

0800 часа и 1700 часа) или од 5 mg гванфацин (Вотсон Фармацевтикалс, Парсипани, NJујорк, САД) доставени во возилото (Скитлс, Вригли, Меклин, В.А., САД) или возило само 4 недели. Theивотните беа набудувани уште 4 недели по завршувањето на терапијата со продолжена администрација на возилото двапати на ден. Три животни во групата третирана со гванфацин беа повлечени од студијата, бидејќи тие одбија да прифатат орален третман и нивните резултати беа отфрлени. По крајот на првичниот дизајн на студијата, WS беа собрани во интервали од 4-6 недели додека раната не се врати на почетната линија.

Анализа на податоци

Сите статистички анализи беа извршени со GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, Сан Диего, Калифорнија, САД) или Stata (StataCorp, College Station, TX, САД), а P-вредностите поврзани со 16 беа 34 и кај луѓето и кај лабораториските животни како што се глодари и мајмуни измерени со методот SSRT. Просечниот WS на секоја индивидуа на 7 години беше споредуван со SSRT снимен на 2,5 години и беше откриено дека е во позитивна корелација (n = 13, rs = 0,563, P = 0,045; Слика 1а), со што се воспоставува поврзаност помеѓу се претпоставуваше импулсивноста на почетокот на животот, а подоцна и сериозноста на СИБ.

дисфункција

Намалената изведба во когнитивните задачи како адолесцент е во корелација со зголемена сериозност на самоповредливо однесување (СИБ) во зрелоста. ( а ) Основниот резултат на раната (СС) на 7-годишна возраст беше позитивно поврзан со импулсивноста, мерено со времето на реакција на сигналот на стоп (SSRT) на 2,5 години. (rs = 0,563, P = 0,045). ( б ) Почетната линија на WS на возраст од 7 години беше позитивно поврзана со дефицити во поместувањето на сетот внимание, мерено со интра-/вон-димензионални (ID/ED) грешки на 4, 5 години (РС = 0,789, P = 0,02).

Изведба на лична карта/ЕД

Потенцијали за врзување на рецептори DA D2/D3 во споредба со сериозноста на SIB

ДА претходно се сметаше како потенцијален механизам за некои човечки болести што доведуваат до СИБ. Во 7, 9, според тоа, потенцијалите за врзување на рецепторите DA D2/D3 (БП НД) за три интересни региони за кои се знае дека имаат големи густини на допаминергичните синапси - дорзалниот стриатум, каудатското јадро и путаменот - врз основа на [11 В] Раклоприд-ПЕТ пресметал скенирање извршено врз животни на 5-годишна возраст. Ние го споредивме БП НД на рецепторот D2/D3 со просечниот WS на секоја индивидуа, што претставува сериозност на SIB на возраст од 7 години (n = 13) и откривме позитивна корелација за секој од регионите од интерес (дорзален стриатум: рс = 0, 662, P = 0, 014, каудат) јадро: рс = 0, 566 П = 0, 044, путамен: рс = 0, 615 П = 0, 025, 2а). На слика 2б се прикажани репрезентативни дорзални стријатални [11 C] раклопридни PET магнетни резонантни слики на индивидуа со низок WS и низок D2/D3-BP-ND (сина) и индивидуа со висок WS и висок D2/D3-BP-ND ( црвено) Индивидуалните вредности истакнати на Слика 2а). Овие податоци сугерираат врска помеѓу потенцијалот за врзување на ДА Д2/Д3 за време на субадулот и сериозноста на СИБ подоцна во животот.

дисфункција

Нивоата на рецептори на допамин се во корелација со сериозноста на самоповредливото однесување (СИБ) подоцна во животот. ( а ) [11С] Томографија со емисии на раклоприд позитрон (ПЕТ): Потенцијалите за врзување на рецептори за допамин Д2/Д3 (Д2/Д3 БП НД) на 5 години беа позитивно во корелација со просечниот резултат на почетната рана извршен кај секој од тројцата пациенти на возраст од 7 години Региони (грбно јадро на струјатум rs = 0,662, P = 0,014; Путаменско јадро Спирман r = 0,615, P = 0,025 и каудатско јадро rs = 0,566, P = 0,044). ( б ) Претставничка слика на дорзален стриатал [11C] Racloprid PET D2/D3 BP ND за повредени лица со мала и голема тежина (црвените региони укажуваат на поголем потенцијал за врзување). Сините и црвените точки ги претставуваат соодветните SIBs со мала и висока сериозност од Слика 2а.

Ефект на гуанфацин врз СИБ

фармаколошка

Терапијата со гуанфацин го намалува самоповредливото однесување (СИБ). ( а ) Прикажани се резултатите од раните (СС) снимени за време на експериментот. Статусот на третман беше суштински фактор за одредување на WS во текот на експериментот (почетокот и крајот на фазата на третман се прикажани во испрекинати редови во 4 и 8 недела, P = 0,035). ( б Animивотните третирани со гванфацин покажаа значително намалување на WS од порано до после третман, во споредба со животните третирани само со возило (Ман Витни, P = 0,021). ( в ) Кај животни третирани со гванфацин, почетниот ЗВ корелираше обратно со промената на СС по третманот; Х. Animивотните кои биле полоши пред третманот, посилно реагирале на третманот (r s = -0,7606, P = 0,009).

дискусија

Оваа студија ја надополнува и проширува растечката литература, сугерирајќи дека СИБ кај луѓето и НХП резултира од слични механизми и на тој начин може да споделува потенцијални терапевтски цели. Тука покажавме дека NHPs кои покажуваат SIB како возрасни имаат намалена ДА функција и покажуваат когнитивни дефицити како адолесценти. Двете се исто така забележани во врска со човечкиот СИБ. 9, 10, 11, 15 Ние исто така покажавме дека третманот со гванфацин, α2А агонист сличен на претходно користен за лекување на човечки СИБ, исто така беше ефикасен во лекувањето на СИБ во нашата група на макаки. 24 Зголемената БП-НД забележана во СИБ е веројатно поврзана со намалената интрасинаптичка ДА, што може да се подобри со третман со гванфацин. Овие резултати ветуваат дека ќе го разјаснат проблемот со СИБ не само кај заробените НХЦ, туку е можно и кај нивните човечки колеги.