Тимусни промени и автоимун пријателски оган
Еволутивната биологија на автоимуни болести
Ако структурата на тимусот, функцијата на некои од неговите компоненти и предностите и недостатоците на нејзината регресија од детството не се целосно разбрани, не е изненадувачки што односот помеѓу нормалниот или абнормалниот развој на тимусот и сите можни автоимуни заболувања е исто така дискутабилен.
Како што често се случува, на пример, не е лесно да се направи разлика помеѓу причината и последицата: Дали тимусот се развива чудно поради автоимуна болест? Дали абнормалниот развој на органот доведува до испуштање на автореактивни Т-клетки во периферијата, а со тоа и до автоимуно нарушување? Дали двата настана се тресат едни со други? Или се и автоимуна болест и неточен развој на последиците од тимусот на нешто трето, како што е генетско отстапување кај претходниците на Т-клетките?
Јас дури и не се обидувам да извлечам кохерентна целокупна слика од литературата, туку едноставно ги ставам изјавите на различни автори еден до друг.
1. Тимоми и автоимуни болести
Во тимомите (тумори од епителните клетки на тимусот), абнормално условените Т-клетки често влегуваат во циркулацијата, кои најверојатно се одговорни за автоимуните болести поврзани со тимомите, како што е мијастенија гравис (МГ). Не е познато што предизвикува тимоми.
C. R. Thomas, C. D. Wright и P. J. Loehrer (1999): Тимома: состојба на уметноста (PDF)
10-15 проценти од пациентите со МГ имаат тимом; 30 проценти од луѓето со тимома имаат МГ. Следното е исто така поврзано со тимоми (кај помалку од 5-10 проценти од пациентите): акутен перикардитис, Адисонова болест (надбубрежна инсуфициенција), агранулоцитоза, алопеција ареата, улцеративен колитис, Кушингова болест, хемолитична анемија, лимбична енцефалопатија, миокардитис, миокарден синдром Панхипопитуитаризам, пернициозна анемија, полимиозитис, ревматоиден артритис, саркоид, склеродерма, сензомоторна радикулопатија, синдром на вкочанетост, системски еритематозус (СЛЕ) и тироидитис. Повеќето од овие болести се автоимуни болести.
2. Инфузија на тимусот и автоимуни болести
Студијата бараше абнормалности на тимусот кај пациенти со системска склероза (ССц) и ревматоиден артритис (РА), како што веќе беше докажано за други автоимуни болести. Сите учесници во студијата имале најмалку 40 години. Нецелосна инволуција на тимусот (остатоци на тимус дебели над 7 мм) се случи значително почесто кај пациенти со ССЦ (15 проценти) и РА (14 проценти) отколку во контролната група (0 проценти).
Инволуцијата на тимусот и како резултат на тоа зголемено ослободување на автореактивни Т-клетки го зголемуваат ризикот од автоимуни болести во староста, според авторите. Студијата требаше да користи нокаут глувци Foxn1 за да испита дали ова важи и за хронично воспаление: да. Ако генот Foxn1 е „нокаутиран“, инволуцијата се забрзува додека остатокот од телото останува млад. Инволуцијата предизвикува Т-клетки да се активираат кратко време по напуштањето на тимусот, што е поврзано со знаци на хронично воспаление: инфилтрација на клетките во нелимфоидно ткиво, зголемено производство на TNF-α, зголемено ниво на IL-6 во серумот. Не намалено производство на Treg, но неуспех на негативниот избор поради намален израз на Aire доведува до развој на автореактивни клонови на Т-клетки.
Пациентите со автоимуни заболувања со посредство на Т-клетките покажуваат абнормалности на имунолошкиот систем кои потсетуваат на стари луѓе. Инциденцата на автоимуни болести се зголемува со возраста. Откривање на имуноценценција кај луѓе со РА и мултиплекс склероза (МС) со употреба на TREC (кругови на ексцизија на Т-клеточни рецептори) и процентот на нивните ЦД4 + ЦД28 - Т-клетки: помалку ТРЕЦ кај пациенти со РА и МС отколку кај контроли на иста возраст за предвремена тимусна инволуција. Некои од пациентите имале и многу поголем процент на ЦД4 + ЦД28 - Т-клетки во нивната крв отколку здрави луѓе на иста возраст. -> Предвремена инволуција на тимусот, а со тоа и стареење на имунолошкиот систем може да промовира појава на автоимуни заболувања доколку генетскиот состав и условите на животната средина се соодветни.
Според авторот, и RR-MS и PP-MS доведуваат до предвремена инволуција на тимусот, што ја менува периферната хомеостаза на Т-клетките и самите Т-клетки, што придонесува за патогенезата. Задачата на пролиферацијата на хомеостатските Т-клетки е да го компензира намалувањето на излезот на тимусот со возраста и инволуцијата. Мерења на ТРЕК: Нивото на извоз на тимус на наивни Т-клетки кај млади пациенти со РР и ПП-МС одговара на онаа на здрави луѓе постари од 30-40 години. Кај многу млади пациенти (педијатриски МС) односот кон мемориските Т-клетки е наивен отколку кај старите луѓе; нивните Tregs ја намалија моќта на потиснување. Ова може да значи дека тоа не е хронично воспаление, туку предвремена инволуција на тимус и последователна хомеостатска пролиферација на автореактивни клонови што предизвикува оштетување на Т-клетките во МС.
Кај здрави возрасни, околу 92% од наивните ЦД4 + Т-клетки доаѓаат од хомеостатска пролиферација, кај RR-MS околу 95%, кај ПП-МС околу 99%. Ова потсетува на модел на глушец, во кој лимфопенија (дефицит на лимфоцити) ја зголемува хомеостатската пролиферација, што пак предизвикува автоимун дијабетес.
Нормално, човечкиот тимус се намалува 5 проценти годишно кај деца од 1 до 10 години, 3 проценти кај тинејџери и млади возрасни и помалку од 1 процент кај постари лица. Кај здрави луѓе, извозот на тимус паѓа експоненцијално; на 35 е сè уште околу 2 * 10 8 ЦД4 + Т клетки на ден, на 60 години е само околу 5 * 10 7 ЦД4 + Т клетки на ден. Во RR- и PP-MS е помалку од 10 6 клетки дневно на 35-годишна возраст и останува околу ова ниско ниво. Овие промени често започнуваат долго пред почетокот на МС, веројатно во детството или пубертетот. Нејасно е дали предвремената инволуција е активирана од внатрешни или надворешни фактори (како што е инфекција со вирусот Епштајн-Бар). Исто така, останува нејасно зошто МС избувнува само во детството во мал дел од погодените.
3. Тимус-медицинска сестра клетки и автоимуни болести
J. C. Guyden and M. Pezzano (2003): Thymic Nurse Cells: A microro Environment for Thymocyte Development and Selection (PDF, овде само Дел IV Д - Здружение со автоимуни болести - оценето)
Неколку автоимуни болести се поврзани со намален број на медицински сестри во тимусот, вклучувајќи тироидитис и СЛЕ. Во животински модели за разни автоимуни болести како што се дијабетес тип 1 (Т1Д), тироидитис или СЛЕ, откриени се отстапувања во дистрибуцијата на тимусните епителни клетки во ткивото на тимусот. Во пилешки модел за човечки автоимун тироидитис (дебели пилешки вирус), тимусот содржи 50 проценти помалку медицински клетки од нормалното кога се изведува. Кај глувците НОД се наоѓа z. B. mTEC не само во јамата, туку и во кортексот, и недостасува граничната зона помеѓу кортексот и јамата, во која веројатно се одвива голем дел од негативниот избор. Друг модел на глушец силно сугерира дека медицинските клетки значително придонесуваат за негативниот избор на автореактивни тимоцити. Кај глувците NZB, модел за SLE, има големи празнини во кортексот во кој нема ниту медицински клетки ниту други cTEC. Глувците NZB и NZB/W-F1 имаат 30-50 проценти помалку медицински клетки од нормалните глувци, а недостатокот се зголемува со возраста. Непосредно пред зголемувањето на титарот на IgG, што го означува почетокот на болеста кај овие животни, бројот на медицински сестри нагло опаѓа.
Во многу животински модели на автоимуни болести, нарушена е апоптозата на автореактивните тимоцити; паѓа под 20 проценти од нормалните вредности. Апоптотичните клетки главно се наоѓаат во кортексот во близина на клетките на медицинската сестра. Изменетиот израз на адхезивната молекула може да предизвика намалено навлегување на тимоцитите од медицинските клетки.
Апоптотичните клетки можат да бидат извор на модифицирани автоантигени на кои реагираат автореактивните Т-клетки. Ако намален број на медицински сестри дозволи да преживеат потенцијално автореактивни Т-клетки или нарушена е презентацијата на овие автоантигени од макрофагите (на пример, во медицинските клетки), воспалението (на пример, во случај на хронична инфекција) може подоцна да доведе до ослободување на соодветните модифицирани автоантигени од умирачките клетки и на тој начин доведе до распаѓање на толеранцијата. Макрофагите од глувци NOD и други автоимуни модели имаат променет профил на цитокин, особено многу пониско производство на IL-1β од нормалното. IL-1β е од суштинско значење за правилна презентација на автоантигени од медицински сестри и за избор на двојно позитивни тимоцити со посредство на медицински клетки, така што неговиот недостаток го ослабува негативниот избор.
4. Хасаловите тела и автоимуните болести
Хасалните тела се сметаат за завршни фази на медуларни тимични епителни клетки (mTEC). Нивниот број по единица површина беше значително зголемен во оваа студија кај пациенти со МГ со тимична хиперплазија (проширување, прекумерно формирање на клетки). Променетата диференцијација на mTECs се претпоставува дека е поврзана со хиперплазијата и почетокот на МГ.
5. Грешка во презентацијата на автоантигенот во тимусот
V. Geenen (2014): Тимусот во 2013 година: од „вестицијален“ орган до имунолошка само-толеранција и автоимунитет (PDF, овде само дел за автоимуни болести, стр. 181-184, оценет)
Дијабетес тип 1 (Т1Д): Ова не е првенствено болест на панкреасот, туку последица на дефект на тимусот што го нарушува развојот на централната толеранција кон семејството на инсулин. Во животинскиот модел за дијабетес тип 1 кај човекот, отстранувањето на тимусот кај новороденчињата спречува појава на болеста, како и трансплантацијата на тимус од отпорен на дијабетес на стаорец со склоност кон дијабетес. Кај фетусот тимус кај луѓе со алели на ризик Т1Д во генот IDDM2, се наоѓаат помалку транскрипти на генот на инсулин (Инс) отколку нормалното.
Тимускиот инсулин има за задача да посредува во централната толеранција против бета клетките на панкреасот кои произведуваат инсулин. Генот Ins се чита во mTECS на тимусот од различна почетна точка отколку во бета клетките и е контролиран од автоимуниот регулатор (AIRE), фактор на транскрипција кој главно се изразува во епителните клетки на тимусот. AIRE мутациите доведуваат до ретка полиендокрина автоимуна болест APS-1 или APECED.
Инфекцијата со ентеровирус Коксаки Б4 може да доведе до дисфункција на тимусот, а со тоа и нарушена толеранција кон семејството на протеини на инсулин. Вирусот може да ги нападне епителните клетки и тимоцитите во тимусот на луѓето и глувците и на тој начин може да предизвика централна толеранција кон сопствените компоненти.
Автоимун тироидитис: Нормално, сите главни антигени на тироидната жлезда се изразени во епителните клетки на тимусот. Тимус хиперплазија често се забележува кај Грејвсовата болест, а значително помалку тиротропински рецептори (TSHR) се транскрибираат кај тимусот на луѓе хомозиготни за алел со ризик од Грејвс отколку кај тимусот на луѓе кои наследиле заштитени алели.
Автоимуни заболувања кои не се насочени против ендокриниот орган (т.е. жлезда): Кај глувците и луѓето, дефект на миозин А израз во епителните клетки на тимусот игра клучна улога во автоимуниот миокардитис (воспаление на срцевиот мускул). Дефект во централната толеранција на AIRE на протеинот MPZ (миелински протеин нула) промовира Th1 автоимуни реакции против периферните нерви.
Многу од доминантните цели на Т-клетките кај автоимуните болести специфични за органи може да се пронајдат во „дупките“ во централната толеранција со посредство на AIRE. Многу слаб израз на одредени автоантигени е во корелација со акумулација на соодветни автореактивни Т-клетки и автоантитела, на пр. Против алфа формата на тешкиот синџир на миозин (MHC-α, автоантиген кај автоимун миокардитис) или против глутаматската декарбоксилаза 2 (GAD2 = GAD65) и транспортерот на цинк 8 (ZNT8) кај дијабетес тип 1.
Генетските полиморфизми во регулаторните низи на некои гени на автоантигени, кои влијаат на нивото на изразување во mTEC, но не и во соодветното периферно ткиво, корелираат со подложноста на специфични органски автоимуни болести Примери се гените на инсулин кај дијабетес тип 1, генот за алфа-синџирот на рецепторот на ацетилхолин кај мијастенија гравис и генот TSHR кај Грејвсовата болест.
Има слични ефекти кога доминантен епитеп на Т-клетки се изразува само во периферијата, а не во тимусот - или поради алтернативно спојување или затоа што транскрипцијата на mRNA не може да започне правилно во mTEC.
Покрај тоа, ензимите можат пост-преведувачки да ги модифицираат автоантигените во периферните органи, така што одредени Т-клетки да реагираат на нив, иако се толерантни кон немодифицираните автоантигени претставени во тимусот. Примери се гликозилација на колаген тип II и цитрулинирање на агрекан и виментин кај ревматоиден артритис и деаминирање на инсулин кај дијабетес тип 1.
Во тимусот, различни видови на антигени презентирачки клетки се вклучени во позитивна и негативна селекција. При подготовка на антигените, тие користат лизозомални протеази (т.е. ензими кои го варат протеинот во лизозомите, везикули кои содржат ензими), вклучувајќи ги и таканаречените катепсини или Cat. Очигледно, различни протеази се користат при позитивен избор во тимус кортекс и во негативен избор во тимус срцевина (или на граница помеѓу кортекс и срцевина), така што различните групи на пептиди се претставени на тимоцитите.
Разградувањето на протеините за време на обработката на антигенот може да ги направи епитепите на Т-клетките презентабилни или да ги уништи. Доколку се уништат важни автоантигенски епитепи пред да се претстават во тимусот, не може да се развие централна толеранција против нив во текот на негативната селекција. На пример, глувците кај кои е исклучен генот на катепсинот С се отпорни на одредени експериментално предизвикани автоимуни нарушувања. Катепсин С веројатно ги сече протеините на таков начин што тогаш недостасуваат одредени епитепи на Т-клетки, кои треба да им се презентираат на Т-клетките за да се спречат подоцнежните автоимуни реакции. Кај глувците, CatS инхибиторите можат да спречат или барем да намалат одредени експериментални автоимуни болести. Сепак, ваквите резултати не можат едноставно да се пренесат на луѓето.
Кортикалните епителни клетки на тимусот (cTEC) изразуваат многу малку од „вообичаените“ протеани за обработка на антигени (како што се AEP, CatS, CatB и CatD), но забележлива количина на CatG. Кај луѓето, CatV се изразува исклучиво во cTEC. Епителните клетки во тимусната срцевина (mTEC) произведуваат многу малку од сите тестирани протеази.
Дендритичните клетки можат да земат (авто) антигени во периферијата и да ги презентираат во тимусот. Ова е важен додаток на презентацијата на автоантигени кои, благодарение на факторот на транскрипција Аире, се произведуваат во епителните клетки на медуларниот тимус и се презентираат на тимоцитите при негативен избор. Во човечкиот тимус, два важни автоантигени за дијабетес тип 1, проинсулин и ГАД, не се појавуваат во епителните клетки, но се јавуваат во дендритичните клетки.
CatS е особено активен во дендритичните клетки во тимусот, што очигледно игра клучна улога во презентацијата на автоантигените миелински основен протеин (MBP) и проинсулин, против што централната толеранција не успева во две релативно чести автоимуни заболувања: мултиплекс склероза и дијабетес тип 1.
CatS го сече МБП во епитопот 85-99, т.е. Х. од 85-та до 99-та аминокиселина на протеинот и може да уништи пет познати епитопи од овој протеин при обработка на проинсулин. Без CatS, проинсулинот воопшто не може да се претстави на тимоцитите. Затоа е потребно тимусот да функционира, но работи несигурно, така што некои клонови на Т-клетки кои реагираат на автоантиген проинсулин можат да избегаат од негативниот избор.
Една мисла на тема „Промени во тимусот и автоимуни болести“
Ви благодариме за ова многу поучно резиме на една многу сложена тема.
Јас и самиот страдам од автоимуна болест која не е препознаена многу долго време.
Пред 4 години тимусот ми беше изваден затоа што беше толку зголемен. Тоа беше хиперплазија. Излегувањата од имунитетниот систем се чини дека се поврзани со промени во тимусната жлезда, главно автоимуни реакции кои вклучуваат или нерви или мускули. Се поставува прашањето кое е прво: промената на тимусната жлезда што предизвика автоимуна реакција или беше обратно?
За жал, се чини дека отстранувањето на жлездата има позитивно влијание врз одредени болести, како што се мијастенија гравис или синдром на Исак (во одделни случаи).
Пациентите со колагеноза се чини дека немаат корист од нивното отстранување.
Во принцип, има уште многу истражувања што треба да се направат во областа на автоимуниот систем;.