Типранавир во третман на ХИВ инфекција

Хендрик Штрик и Јирген Курт Рокстрох, Бон

Воведувањето на високо активна антиретровирусна терапија (ХААРТ) за лекување на ХИВ инфекција драматично ја подобри прогнозата и долгорочното преживување на заразените со ХИВ. Несоодветната вирусна супресија, недоволната усогласеност и прекините во терапијата доведуваат до зголемен развој на отпорност на разни антиретровирусни лекови или цели класи на супстанции. Од октомври 2005 година, Типранавир (Аптивус,), нов инхибитор на протеаза, е одобрен за третман на антиретровирусни предтретирани пациенти со ХИВ, што, поради својата структура, е делумно ефикасно против вируси кои се отпорни на други инхибитори на протеазата. Следниот преглед ги претставува фармакодинамските карактеристики на типранавир, како и фармакокинетскиот профил, интеракциите со лекови и најважните резултати од студијата за ефикасноста и подносливоста на новиот инхибитор на протеаза.
Терапија со лекови 2006; 24: 342-50.

Инхибитори на протеаза (ПИ) решително револуционизираа во третманот на ХИВ инфекција од 1995 година и оттогаш се важна компонента на високо активната антиретровирусна терапија (ХААРТ). Со зголемената употреба на разни антиретровирусни лекови, слабата усогласеност на пациентот, недоволна вирусна супресија и прекини во терапијата, појавата на отпорност на индивидуални лекови или на цели класи на супстанции се појави како сериозен проблем во третманот на ХИВ инфекција.

Преваленцата на HI вируси отпорни на лекови во моментов се проценува до 87% кај пациенти кои претходно земале антиретровирусни лекови во нивната историја на медицина и имаат мерливо зголемување на ХИВ, што значително ги ограничува следните опции за третман [1]. Друг проблем е зголемувањето на стапката на нови инфекции со мутанти кои се веќе отпорни. Во повеќецентрична студија во Европа со повеќе од 1.600 ново дијагностицирани пациенти со ХИВ, преваленцата на примарни мутации на резистенција помеѓу 1996 и 2002 година веќе беше околу 10% [2]. Иако отпорност на инхибитори на протеаза, за разлика од ненуклеозидните инхибитори на реверзна транскриптаза (NNRTI), во кои мутација на една точка е доволна за да се изгуби ефективноста на целата класа на супстанции, неопходна е акумулација на неколку мутации на отпорност - и покрај таканаречената релативно висока отпорност на генетска бариера кон инхибиторите на протеазата не е невообичаена.

Загубата на ефективноста на неколку класи на супстанции (инхибитори на протеаза, NNRTI и NRTI = инхибитори на нуклеозидни обратни транскриптази) кај еден пациент претставува голем проблем во медицината за ХИВ (терапија за спасување), бидејќи адекватната вирусна супресија се чини дека е скоро невозможна и така што прогресијата на болеста веќе не може да се забавува доволно. Исто така, сè почесто се забележуваат примарни инфекции со овие т.н. мултирезистентни вируси [3]. Акумулацијата и размножувањето на вирусни изолати отпорни на еден или повеќе антиретровирусни лекови ја нагласува важноста за развој на нови лекови.

Aptivus® (Типранавир, ТПВ) е одобрен како нов инхибитор на ХИВ протеаза за третман на хронична ХИВ инфекција во Европа од октомври 2005 година. Типранавир спаѓа во класата на не-пептидни инхибитори на протеазата (NPPI), од кои некои се исто така ефикасни против изолатите на ХИВ во кои класичните инхибитори на петидомиметички протеаза веќе ја изгубиле својата ефикасност. Овој имот го прави типранавир интересен за третман на ХИВ-инфицирани пациенти кои веќе биле претходно третирани со инхибитори на протеаза или чиј вирус покажува отпорност на инхибитори на протеаза.

Механизам на дејствување

Типранавир ја инхибира ХИВ-протеазата, еден од клучните ензими во циклусот на репликација на ХИВ [4]. Функцијата на ХИВ-протеазата е да го разгради примарниот вирусен производ за транскрипција, гаг-поли-полипротеинот, во неговите функционални крајни производи. Ако оваа протеолитичка обработка не се случи, се формираат честички на вирус кои ја изгубиле својата инфективност.

Во моментов, сите инхибитори на протеазата достапни до денес имаат структура на пептид. Различниот профил на отпорност на типранавир во споредба со другите инхибитори на протеазата може да се објасни со фактот дека тој има не-пептидна структура (Сл. 1) Оваа структура значи дека типранавир формира помал број на водородни врски во активниот центар на ХИВ протеазата и се вклопува во активниот центар на протеазата многу пофлексибилно [5].

Антивирусна ефикасност на Типранавир

Антиретровирусната активност на типранавир е докажана во неколку студии [5, 9-13]. Во студијата за пронаоѓање на дозата BI 1182.52 (n = 216), инхибиторот на протеазата кој не успеал во терапијата кај екстензивно предтретираните пациенти бил разменет за типранавир/р за 2 недели без да се направат никакви промени во другите антиретровирусни лекови. Типранавир/р може да се смета како функционална монотерапија за овие 2 недели. Во првите две недели, количината на ХИВ вирус се намали за околу едно ниво на лог [14].

Во понатамошна студија, 31 пациент кој претходно не бил третиран со антиретровирусни лекови, добил типранавир/р како монотерапија во различни дози за 14 дена [15]. Намалувањето на нивото на вирусот беше поголемо кај раката зајакната со ритонавир со -1.64 log10 копии на ХИВ-РНК/ml отколку во незасилената група со -1.43 log10 копии на ХИВ-РНК/ml. Двете студии беа во можност да ја демонстрираат потенцијата на антивирусна ефикасност на типранавир. Од студиите за откривање на дози, се покажа дека типранавир 500/200 mg двапати на ден е најефективната и толерантна доза. Оваа доза потоа беше испитана понатаму во студиската програма фаза III.

Фармакокинетика

Апсорпција

Типранавир се чини дека се апсорбира ентерално само во ограничена мерка, но апсолутните вредности на апсорпција сè уште не се достапни. Истовремено внесување со оброк ја зголемува толеранцијата на типранавир; податоците за променетата стапка на апсорпција сè уште не се познати. Постојат некои докази дека апсорпцијата на типранавир е намалена кога се земаат одредени антациди (види дел за интеракции). Врвот на плазматското ниво се достигнува по околу 1 до 5 часа [6].

дистрибуција

Типранавир е поврзан со плазматскиот протеин за повеќе од 99,9%, без оглед на истовремената потрошувачка на ритонавир (РТВ) [6]. Доза од 500 мг типранавир во комбинација со 200 мг ритонавир покажува максимална концентрација на типланавир во плазмата (Cmax) од 94,8 ± 22,8 μmol кај жени и 77,6 ± 16,6 μmol кај мажи по 3 часа. Средното ниво на корист пред утринското внесување е 41,6 ± 24,3 μмол кај жени и 35,6 ± 16,7 мимол кај мажи.

Преминувањето на крвно-мозочната бариера во алкохолот или спермата сè уште не е испитано.

метаболизам

Типранавир е биотрансформиран преку ензимскиот систем на цитохром P450 (CYP) и исто така делува како индуктор на изоензимот CYP3A4. Со цел да се постигне доволно високо ниво на типланавир во плазмата, неопходен е засилувач со ритонавир 200 mg двапати на ден (= типранавир/r).
Ритонавир делува како силен инхибитор на CYP3A4. Силниот инхибиторен ефект на ритонавир ја надминува умерената индукција на CYP3A4 од типранавир, така што се можни интеракции на лекови преку овој систем со типранавир/р (видете интеракции со други лекови) [6-8]. Само за типранавир, зајакнувањето со ритонавир го зголемува Cmax за најмалку фактор 4 и Cmin за фактор најмалку 20.

елиминација

Ефективниот среден век на елиминација на типранавир/р е 5,5 (жени) и 6 (мажи) часа. Поголемиот дел се излачува со измет, додека само околу 4,4% се елиминира во урината како глукуронид конјугат на типранавир. Бидејќи типранавир не се елиминира или само во мала мера преку бубрезите, не е потребно прилагодување на дозата во случај на бубрежна инсуфициенција.

Типранавир е супстрат на П-гликопротеин (Pgp), слаб инхибитор на Pgp и силен индуктор на Pgp и со тоа го зајакнува АТП-зависното ослободување на ксенобиотиците преку апикалниот транспортер на Pgp на ентероцитите. Иако ритонавир е инхибитор на Pgp, индукцијата во стабилна состојба нето ефект преовладува во одобрената доза.

Клинички студии

Спроведени се неколку меѓународни студии кои ја испитуваат ефикасноста и безбедноста кај антиретровирусни наивни и претходно третирани пациенти. Во следното, ќе бидат пријавени релевантни студии за проценка на ефективноста на типранавир. После тоа, профилот на вирусен отпор ќе се испита подетално, бидејќи одлучувачката разлика со другите инхибитори на протеазата може да се разјасни овде.

ОТПОРИ-1 и ОДГОВОРИ-2

Студиите РЕСИТ се две важни програми во фаза III на евалуацијата на типранавир. РЕСИТ-1 беше спроведен во САД, Канада и Австралија со 620 пациенти и РЕСИТ-2 во 19 земји во Европа и Латинска Америка со 863 пациенти. Вклучени се пациенти,

кои претходно биле третирани со најмалку три класи на антивирусни супстанции,
кај кои најмалку два режима на терапија базирана на протеаза инхибитори не успеале и
чии вирусни изолати немаа повеќе од две клучни мутации на позициите 33, 82, 84 и 90.

Спроведена е рандомизација против оптимизиран режим на терапија што содржи инхибитор на протеаза (лопинавир = LPV, индинавир = IDV, саквинавир = SQV или ампренавир = АПВ), што според тестовите за генетска отпорност и индивидуална историја на лекови, е најдобрата алтернатива за терапијата со типранавир/р (500/200 mg двапати на ден). Инхибиторот на фузија, енфувиртид (ENF/T-20) може да се користи и во двете раце, но употребата требаше да се утврди пред рандомизирање.

Двете краци за третман (типранавир/р наспроти инхибиторот на компараторот протеаза) не се разликуваат значително, или во однос на демографските податоци или врз основа на вообичаените карактеристики на ХИВ-болеста (Табела 1). Средна вредност од дванаесет антиретровирусни лекови веќе била претходно третирана во обете групи, вклучувајќи шест НРТИ, еден ННРТИ и четири инхибитори на протеазата. 12% од пациентите претходно биле третирани со енфувиртид. Лопинавир/р беше најчесто избран инхибитор на компараторот на протеазата во студијата РЕСИТ-1 и ампренавир/р во студијата РЕСИТ-2. Според генотипското одредување на резистенција, сепак, 67% од пациентите во контролната рака веќе биле отпорни на избраниот компаративен инхибитор на протеаза.

ОТПОР - вирусолошки одговор

По 48 недели, во комбинирана анализа на обете студии, намалувањето на нивото на вирусот во групата третирана со типранавир/р е -1.14 лог10 копии на ХИВ РНК/мл, поголемо од оној во компараторната инхибиторска група, на -0,54 лог 10 копии на ХИВ РНК/мл.

Предностите во намалувањето на количината на вирус или зголемувањето на бројот на ЦД4 + клетки беа особено очигледни кај пациентите кои веќе имале релативно мала количина на ХИВ вирус на почетокот на студијата и/или имале поголем број на ЦД4 + Т-клетки, што веќе било забележано во други студии за типранавир биле [16, 17]. Исто така, се покажа дека е од сигурна корист доколку други активни и чувствителни лекови за ХИВ се достапни за лекување. Употребата на енфувиртид беше поврзана со значително подобар одговор кај обете групи. Кај 58,2% од пациентите кои примиле енфувиртид во типранавир/раката, количината на вирус се намалила за повеќе од едно ниво на лог; во контролната рака тоа било случај само кај 25,8% од пациентите (Сл. 2) [18].

Терапевтскиот одговор на секој компаративен инхибитор на протеаза на типранавир/р беше раслоен во субанализа. Од особен интерес е да се покажат разликите помеѓу типранавир/р и лопинавир/р, бидејќи самиот лопинавир/р има многу висока генетска бариера. Индивидуалната стапка на одговор беше

39,6% за типранавир/р,
21,4% за лопинавир/р,
15,3% за саквинавир/р и
18,8% за ампренавир/р.

Иако процентот на пациенти со одговор на терапијата во целокупната анализа беше помал за секој инхибитор на протеаза отколку за типранавир/р, стратификацијата на типранавир/р наспроти лопинавир/р-наивни пациенти не покажа статистички значајна разлика помеѓу третманот со типранавир/р и Лопинавир/р [18] (Сл. 3) Не е спроведена студија за супериорност глава до глава со типранавир/р и лопинавир/р.

ОТПОР - неуспех на терапија со типранавир/р

Средното време на неуспех на третманот беше 113 дена во типранавир/р и 0 дена во групата на компаратори-инхибитори на протеаза (стр.
ХИВ-РНК/ml [n] (%)