2. Болести на метаболизмот на аминокиселините. 3. Нарушувања на циклусот на уреа. 4. Болести на метаболизмот на масните киселини
Хумана генетика за биолози 9-та лекција: Генетика на метаболички заболувања/Метаболни заболувања 1. Болести на метаболизмот на јаглени хидрати Галактоземија Фавизам Нетолеранција на лактоза Гликогенски болести складирање Мукополисахаридози 5. Нарушувања во стеролната и стероидната синтеза Синдром на Смит-Лемли-Опиц Адреногенитален синдром (21-хидро-хидрокси) Недостаток) 2. Болести на метаболизмот на аминокиселини Фенилкетонурија Албинизам Јаворов сируп болест 3. Нарушувања на недостаток на уреа циклус Орнитин транскарбамилаза (ОТЦ) 4. Болести на метаболизам на масни киселини дефицит на MCAD (ацил-CoA дехидрогеназа со среден ланец)
Schaaf & Zschocke, 2008 Нарушувања на средниот метаболизам
Метаболни заболувања: можни ефекти на дефект на ензим 1. 2. 3. Таривердијан и Бузелмаер, слика 8.1.
1. Болести на метаболизмот на јаглени хидрати Болести при формирање, конверзија, распаѓање или складирање на метаболити што содржат шеќер Примери: галактоземија и фавизам: метаболизам на едноставни шеќери Нетолеранција на лактоза Гликоген и болести на складирање на мукополисахариди
Галактоземија Позиција на галактоза во метаболизмот на шеќерот Лактоза: киназа дисахарид од гликоза и галактоза (во мајчиното млеко: 70g/l) галактонска киселина; Galactitol Gluc-6-P Glykolyse Glykogen et al. Мукополисахарид Карлсон, стр. 228; Емери, 89,2
Галактоземија: Недостаток на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза, галактокиназа, галактоза епимераза Наследство: автозомно рецесивно Фреквенција: 1: 50 000 Симптоми: Терапија: после пиење млеко: повраќање, слабост на пиење, жолтица (жолтица), катаракта, нарушена интелигенција, Инсуфициенција на црниот дроб, смрт без диета без галактоза
Причини за галактоземија: а) Реакција на дефицит на галактоза-1 фосфат уридилтрансфераза: Гал-1-П + УДП-Глук-> УДП-Гал + Глук-1 П недостаток на активност на ГАЛТ: акумулација на галактоза -> екскреција во урината -> Акумулација на галактитол и галактонична киселина Клиника: повраќање, слабост во пиење, жолтица по млеко, откажување на црниот дроб (смрт) доколку преживее катаракта, оштетување на интелигенцијата Третман: диета со исклучок на лактоза Генетика: рецесивно; Chr. 9p13; 1: 50 000 (поретко меѓу Азијците) ОМИМ 230400; Генски симбол: ГАЛТ особено тежок: хомозигот Q188R Таривердијан, стр. 286; Емери, стр 2444
Причини за галактоземија: б) Недостаток на галактокиназа-1 Реакција: Гал + АТП -> Гал-1 П Недостаток на Гал-1-киназа: акумулација на галактоза и галактитол -> екскреција во урината -> акумулација на галактитол и галактонична киселина Клиника: Катаракта, церебрален псевдотумор, церебрален едем, зголемен црн дроб не толку сериозен како недостаток на ГАЛТ Третман: Диета со исклучок на лактоза Генетика: Рецесивно; ГАЛК1: Глава 17q24; 1: 250,000 (OMIM: 230200, 604313) Pro28Thr: акумулација во Роми (стапка на хетерозиготи: 5%) GALK2: Chr. 15q21; Нејасни мутации (ОМИМ 13702)
Нетолеранција на лактоза Ефект на ензимот лактаза во цревата: Лактоза + H 2 O галактоза + глукоза Намалување на активноста на лактазата Распаѓање на лактазата во дебелото црево од бактерии: грчеви и дијареја Причина: пониска транскрипција; нерамномерна распределба на перзистентноста на лактазата кај популациите: Ластовичка 2003 година
Хипотеза за нетолеранција на лактоза: Пијатели на млеко не можат да си дозволат нетолеранција на лактоза: Фреквенција на постојаност на лактаза: Ластовичка 2003
Причина за нетолеранција на лактоза: точкасна мутација во подобрувачот на генот лактаза (LCT) на Chr. 2q21 Swallow 2003
Нетолеранција на лактоза (анализа на хаплотип на 9 фински семејства) СНП поврзани со постојаност на лактаза на Chr. 2q21 LCT: лактаза; MCM6: дел од комплексот за репликација на ДНК Enattah 2008 DARS: аспартил trna синтетаза
Enattah 2008 Нетолеранција на лактоза: Функционални студии
Гликоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) и дефицит на фаворизам G6PD: 400 милиони луѓе погодени ширум светот
8 милијарди луѓе) Капелини и Фиорели, 2008 година
Локација на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) на хромозомот Х: G6PD: 13 егзони (2769 бп, 561 аминокиселини): Капелини и Фиорели, 2008
Генотипска и клиничка варијација на G6PD фреквенција: курдски Евреи 1: 2 Сардинци 1: 7 американски црнци 1: 8 Италијанци 1: 250 Наследство: Х-поврзано, рецесивно Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
Гликоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) Најчести мутации (познати 140 мутации) Отворени симболи: Ниво на сериозност II - IV Затворени симболи: Ниво на сериозност I Капелини и Фиорели, 2008
Дистрибуција на дефицит на G6PD низ целиот свет 400 милиони луѓе носат мутиран алел G6PD Капелини и Фиорели, 2008 година
Фавизам: индуцирана акутна хемолиза во случај на недостаток на G6PD Намалена концентрација на црвена боја. Подложност на глутатион (GSH) на оксидативно оштетување на хемолитична анемија зголемено формирање на пероксиди агликони на Викија фаба Карлсон Сл. 9.4
Предизвикана хемолиза кај дефицит на G6PD Безбедна задача Можна задача Сомнителна задача Антималарични агенси Примакин хлорокин мепакрин памакин кинин сулфонамиди сулфаниламид сулфадимидин алдесулфон сулфацетамид сулфасалазин сулфадијаазин сулфаониазин сулфониазон сулфонеасун сулфонеасун сулфонијазон сулфадијансулин сулфонијазон сулфадијаазин сулфадијазан сулфонијазин Нитрофурантоин нитрофурантоин. Лекови против треска или алергија на болка Ацетанилид Аспирин Други лекови Налидиксична киселина Ципрофлоксацин Хемикалии Парацетамол Фенацетин Аминосалицилна киселина Ниридазол Хлорамфеникол Доксорубицин Метилтиониум Аналози на витамин К пробенецид Феназопиридин Аскорбинска киселина Димекацепел 2,5
Маларија и недостаток на G6PD Причина: Предност во изборот на хетерозиготни жени (хетероза) кај хомозиготни жени/хемизиготни мажи: 1. Болести симптоми на недостаток на G6PD; 2. Плазмодијата се прилагодува на недостаток на G6PD. нема можна адаптација кај хетерозиготите Пасаж 161Б; Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
(Според Бузелмаер, стр. 289) Болести за складирање на гликоген Причина: Инхибиција на распаѓање на гликоген -> акумулација во срцето, мускулите, црниот дроб, бубрезите -> хипогликемија во крвта, нарушувања на функцијата на црниот дроб, невролошки абнормалности
Болести за складирање на гликоген Инкорпорирање на гранки Разградување на гранките Глукагон и епинефрин: регулација преку камбаб. Каскадна гликоза глук-6-фосфатаза глук-6-П (Карлсон, Слика 10.4) Започнете ја хидролизата на фрукт-6-П: со амило-1,4- или -1,6-глукозидаза
(Карлсон, Табела 10.1) Болести на складирање на гликоген
Болести на складирање на гликоген Пример: Недостаток на глук-6-фосфатаза (фон Гирке, тип Ia) Биохемија: Дел од транспортниот комплекс преку мембраната на ЕР нема слободна гликоза во крвта -> затајување при гликолиза -> акумулација на лактат -> инхибиција на Инсулин, стимулација на глукагон -> понатамошно распаѓање на гликоген Клиника: во првите месеци од животот: зголемување на црниот дроб и бубрезите, а не забрзано дишење на слезината, зголемена тенденција за крварење, висока базална метаболизам. Генетика: Фреквенција 1: 150,000; рецесивен, Chr. 17q21 (генски симбол: G6PC)
Точки мутации во трансмембранските домени G6PC 9 Foster & Nordlie, 2002 84 досега откриени мутации кај 550 пациенти; нејасна корелација на генотип-фенотип (Chou & Mansfield 2008)
Партнер на G6PC во мембраната: транспортер на глукоза-6-фосфат (G6PT; со точкасти мутации) 10 трансмембрански домени; Мутации: фон Гирке, Тип Ib Фостер и Нордли, 2002 година
Болести за складирање на гликоген (GSD) Тип I Тип Ia глукоза-6-фосфатаза Хр. 17q21 1: 150,000 Тип Ib Глук-6-фосфат Транспортер-1 Chr. 11q23? Тип Ic Глук-6-фосфат-транспортер-2 Chr. 11q23 Ib и Ic веројатно се алтернативни производи за спојување (OMIM 602671) Терапија: Одржување на висока концентрација на гликоза (често јадење закуски; проблем навечер) конечно: Трансплантација на црн дроб Емери, стр. 2451 Генска терапија сè уште е во повој (Chou & Mansfield 2007)
Болести за складирање на мукополисахариди Пасарж 244 хромозом 4p16 Xq28 17q25 17q21 8p11 12q14 16q24 3p21 5q11-13 7q21 3p21
Болести за складирање на мукополисахариди: Нарушувања во распаѓањето на хепаран сулфат: МПС: Мукополисахаридоза I. Хурлер II. Ловец IIIa. Санфилипо (продолжува до мономерот) Рецесивно наследство Пасарж 296b1
Болести на складирање на мукополисахариди: Тип I Хулер Прогресивна болест: првично незабележително, потоа заострување на карактеристиките на лицето, нарушувања на менталниот развој, проблеми со зглобот на премин 297а
Болести за складирање на мукополисахариди: Пациент од типот I Hurler со типични симптоми: непроityирност на рожницата, груби црти на лицето пригодно држење на телото, задебелени прсти кои испакнуваат глувци за нокаут во стомакот: α-l-идуронидаза возраст од 8-52 недели -> карактеристики на лицето! MedGenet Сл. 7.6; Окуларна генетика Сл. 32.8
Клиничка слика Хулер тип 1: Прогресивен тек: груби карактеристики на лицето, непроityирност на рожницата (со глауком и дегенерација на мрежницата), ментална ретардација, папочна кила, зголемување на слезината и црниот дроб; Срцева слабост (срцеви залистоци; слабост на срцевиот мускул) Различни степени на сериозност: Хулер (тежок) Хулер/Шеј (средна) - Шеј (лесна) Терапија: Трансплантација на коскена срцевина; Примена на рекомбинантна идуронидаза (успешна!) Фреквенција на генетика на население: прибл. 1: 110,000; Генски симбол: IDUA Најчести мутации кај северен Кавказ: Q70X, W402X (заедно приближно 80%) не на јапонски! Во јужна Италија (Сицилија): P533R е особено чест (11%) (според ОМИМ)
Генерал на IDUA: Препис: Протеин:
18 kb, 14 егзони, 2185 bp, 653 аминокиселини; 70 kda (според ENSEMBL)
Болести за складирање на мукополисахариди: Тип II Хантер Симптоми слични на типот I. Хулер. Прогресивниот тек го забавува рецесивниот ген: IDS (идуронат-2-сулфатаза) Chr. Xq28, OMIM 309900 Passarge 297b
Ловџија тип II Клиничка слика: низок раст, гротескни црти на лицето, зголемен црн дроб и слезина, срцеви проблеми, глувост.Сериозност: вкупно полесна од MPS I Hurler, но тешка форма фатална
15 години терапија: трансплантација на коскена срцевина слаба прогноза генетска фреквенција на популација: 1: 110,000-165,000 мажи; во Израел: 1: 34,000 мажи Мутации: гр./кл. Бришење, точкасни мутации исто така: инверзија (рекомбинација со псевдоген надвор, видете F8) (според ОМИМ)
Ген IDS Ген: Препис: Протеин:
26 kb, 9 егзони 5742 bp 550 аминокиселини, приближно 62 kda Алтернативно спојување: уште 2 транскрипти (според ENSEMBL)
2. Болести на метаболизмот на аминокиселината Болести при конструкција, конверзија, деградација или складирање на аминокиселини; овде конкретно примери на тирозин/фенилаланин: болест на сируп од јавор од албинизам на фенилкетонурија
Метаболизам на Phe/Tyr Фенилкетонурија албинизам допамин норадреналин адреналин хомогентисат хомогенистат-оксидаза (Сејферт-1, слика 16.21)
Емерични нарушувања на метаболизмот на фенилаланин
Фенилкетонурија Симптоми: Тешка ментална ретардација Епилептични напади Хиперексцитабилност Микроцефалија Нарушувања на пигментот на кожата Генетика: Фенилаланин хидроксилаза (PAH) Chr. 12q22-24 Рецесивно наследување (Schaaf & Zschocke, 2008)
(Таривердиан-2, таб. 12.4) Различна инциденца на фенилкетонурија
Генот PAH и најчестите гени на мутации (ENSEMBL):
80 kb, 13 егзони Препис: 2681 bp Протеин: 452 аминокиселини, приближно 52 kda Список на сите мутации: http://www.pahdb.mcgill.ca/information/mutationmap/mutationmap.pdf Passarge 2008
Мутации на PAH Генетика на популација: 5 вообичаени PAH мутации во Европа (секоја изолирана мутација на основачи): IVS12nt1 Arg408Trp Arg261Gln Arg158Gln IVS10nt546 во Данска во Чехословачка (но највисока фреквенција во Западна Ирска и Литванија од различно потекло = 2 основачи) во Швајцарија и Турција нема основачи познати во Италија податоци што се употребливи за движењата на миграцијата и други антрополошки истражувања (ОМИМ)
Скрининг за новороденче за фенилкетонурија: Гутри тест Позитивен примерок: Диета без фенилаланин (до 14 години = крај на раст на мозокот) -> без оштетување Бременост: Неопходна е диета без фенилаланин: Фенилаланин ја преминува бариерата на плацентата -> можно е оштетување на ембрионот (Биомед 4.13 )
(Табела MedGenet. 7.3) Фенилаланин во храната
(MedGenet.7.4) Диета за пациенти со ПКУ
Емери Таб. 88.2 2. Нарушувања во метаболизмот на тирозин
Деградација на тирозин Тирозин аминотрансфераза ТАТ (тип II) H 3 N + 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа HPD (тип III) - ООК фумарилацетоацетаза FAH (тип I) (Карлсон, слика 7.8)
Тирозинемија: клинички слики тип I (фумарилацетоацетаза, генски симбол: FAH): Фреквенција: 1: 100 000 (Мед. Генет), но: 1: 1846 во регионот на Квебек (ефект на основач) Клиника: Цироза на црниот дроб и карцином, зголемување на бубрезите и панкреасот Лабораторија: Аминокиселини во урина, зголемено ниво на метионин во серумска терапија: Трансплантација на црн дроб што е можно порано Тип II (тирозин аминотрансфераза, генски симбол: ТАТ): Фреквенција: поретко Клинички: чир на рожницата, кератоза на прстите, дланките и стапалата; лабораторија за ментална ретардација: зголемено ниво на тирозин во крвта; Терапија: Избегнување на тирозин и фенилаланин во храна тип III (4-хидроксифенилпируват диоксигеназа, генски симбол: HPD): Фреквенција: поретко Клинички: нарушувања на координацијата, поспаност, лесна ментална ретардација Лабораторија: недостаток на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа терапија: на храна Според ОМИМ
Алтернатива: од тирозин до меланин тирозиназа (TYR) Спонтано затворање на прстенот Спонтана полимеризација (Карлсон, Сл. 7.9; Окуларна генетика 34.1) Нарушувања: албинизам
Фенотип: Окулокутан албинизам (тип I: OCA1) лесна коса, лесна кожа, силна чувствителност на светлина на очите Нема пигменти од раѓање: Хипопигментација во окото: Хипоплазија на фовеа Меланозоми со малку или без меланин Фреквенција: 1: 35,000 (рецесивно) MedGenet-Color2
Други форми на окулокутан албинизам Причината не е директно поврзана со метаболизмот на тирозин: 1. OCA2: p-ген (разредување на розово око; Chr. 15q11) Фреквенција: 1: 36,000 (рецесивна) хипопигментација, вклучување во Прадер-Вили или Анџелман Синдром нарушување: Транспорт на Tyr преку мембраната на меланозомите 2. OA1: OA1, (Х-хромозомски) кодови за рецептори споени со G-протеин. Според ОМИМ
Фреквенција: 1: 185,000 (ретка), но: 1: 84,000 во Грузија 1,51,000 Askenazi 1: 176 Менонити во Пенсилванија Наследство: автозомно рецесивно Причина: Метаболичко нарушување на аминокиселините со разгранет ланец BCKDH комплекс во погодената митохондрија (разгранет ланец - кетокиселинска дехидрогеназа) Симптоми: слабост во пиењето, летаргија (до кома!), напади со различна тежина; ментална ретардација карактеристичен мирис (Maggi) во терапијата со урина: генетика: диета со урина од јаворов сируп (MSUD; OMIM 248600) диета (но често предоцна) 4 гени погодени: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Skvorak 2009; ОМИМ 248600
Болест на јаворов сируп Биохемија на аминокиселини со разгранет ланец Реакција на трансаминаза во цитоплазмата и/или митохондрија Нарушувања во митохондријалниот комплекс BCKD (декарбоксилација) доведуваат до болест на јаворов сируп Чуанг и др., 2006
Гени заболени од јаворов сируп заболен од BCKDHA (Е1): декарбоксилаза-1 -кето киселина со разгранет ланец; Хр. 19q13 BCKDHB (E1): декарбоксилаза-1 на разгранет ланец -кето киселина; Хр. 6q14 DBT (E2): дихидролипоил трансацилаза; Хр. 1p31 ДЛД (Е3): дихидролипоамид дехидрогеназа; Chr. 7q31 OMIM 248600
Примери за болести на јаворов сируп примери на мутации и нивоа на сериозност Митсубучи и сор., 2005 година
3. Болести на невротоксичен уреален циклус, зголемени концентрации на амонијак Кумулативна фреквенција 1: 8000 (Passarge, 2008)
Болести на уреа циклус: Недостаток на орнитин транскарбамилаза (ОТЦ) Најчеста и најтешка форма на болести на уреа циклус Фреквенција 1: 14 000 Х-врзани (нецелосни) доминантни (Xp21) Клиника: i.d.r. фатална кај новороденчиња, променлива и поблага форма кај хетерозиготни девојчиња прогресивна летаргија, брза кома хиперамонемија (> 150 μmol/l кај новороденчиња;> 100 μmol/l кај постари деца) Терапија: непосреден прекин на снабдување со протеини, детоксикација (до дијализа) ( Пасарж, 2008)
Недостаток на орнитин транскарбамилаза (ОТЦ) 10 егзони мрна: протеин од 1.585 бп: 354 аминокиселини ->
39 kda> 240 мутации, 13 SNP 42% -> новородени момчиња 21% -> доцен почеток на болеста 37% -> хетерозиготни жени Нема основачи на мутации; Мутациите се рамномерно распоредени преку генот. 20% од случаите не е пронајдена мутација во генот OTC. Тучман и сор., 2002 година
4. Болести на метаболизам на масни киселини во целина
Вклучени 13 гени Важен извор на енергија за време на постот Ако сте болни: избегнувајте пост! (Мед. Генет., 1999 Шаф и Зшоко, 2008)
Грегерсен и сор., 2004 Болести на метаболизмот на масни киселини ACAD: ацил-коа дехидрогеназа; vl: многу долго; м: среден; s: краток Chr. 17p11 80% од сите мутации во MCAD (K304E) Chr. 1p31 Клинички ефекти многу променливи! (Епизодни напади на хипогликемија, летаргија, повраќање; кома) Фреквенција: 1: 6000 Хр. 12q22
5. Нарушувања на синтезата на холестерол Холестеролот се произведува од AcCoA во повеќестепен процес. 2 и 3 Фреквенција: 1: 20,000 70,000 Причина: Мутација во генот DHCR7 (7-дехидрохелестерол редуктаза) (Chr. 11q13; OMIM 270400) (Schaaf & Zschocke, 2008 Porter, 2008)
Нарушувања на синтезата на стероли: синдром Смит-Лемли-Опиц (Портер, 2008) Можна терапија: внес на холестерол преку храна
Синдром Смит-Лемли-Опиц: мутации во генот DHCR7 10%; Med 5% 5% FR 6% OEu 27%; Велика Британија (Ју и Пател 2005 година) 5 прободени мутации: заедно 50-60% од сите случаи, регионално различна фреквенција Ефекти на основачот: Предност на хетерозиготите во компензаторната зголемена синтеза на витамин Д?
Нарушувања на синтезата на стероид-хормони: Клиника за адреногениталес синдром: Зголемено формирање на андрогени хормони од 6-та недела од бременоста Вирилизација на женски ембриони меѓусексуални надворешни гениталии (внатрешни гениталии не се засегнати) по раѓањето: Можност за губење сол заради слабо пиење, дијареја, повраќање (Сушење; и двата пола) Генетика: главно мутации во CYP21 (21-хидроксилаза) Chr. 6p21, OMIM 201910 Фреквенција: 1: 10,000 1: 15,000 90% од кои конверзија на гени со соседниот псевдоген CYP21P (Schaaf & Zschocke, 2008)
Нарушувања на синтезата на стероид-хормони: адреногенитален синдром (AGS)