3.5 Туморски маркери на малиген меланом
Преглед на содржини:
Туморските маркери се молекули чиј квалитет и количина на изразување се поврзани со малигна болест. Овие се претежно протеини, поретко јаглехидрати или липиди, кои се изразени од самите туморски клетки или од други видови клетки под влијание на клетките на туморот. Туморските маркери се првенствено отпорни на клетки/ткива, но исто така активно се ослободуваат во меѓуклеточниот простор или се ослободуваат преку распаѓање на клетките. Затоа, повеќето туморски маркери се откриваат во телесните течности како што се периферна крв или урина, што ги прави лесно достапни и постојано мерливи за дијагностички цели.
Туморските маркери може да се користат за различни намени. Идеален маркер на тумор треба да биде корисен за скрининг, поставување дијагноза, проценка на прогнозата и следење на прогресијата на малигнитет. Маркерот треба да се мери со најмал можен напор и со повторливи резултати. Количината на израз треба да биде во корелација со туморскиот товар на пациентот. Туморскиот маркер треба да биде специфичен за одреден ентитет на туморот и не или само во мала мерка изразен под физиолошки услови.
Молекулите на обележувачи во серумот, плазмата или урината се најпогодни за повторени определувања. Особено серумот е детално испитуван за потенцијални обележувачи на молекули на меланом во последниве години. Досега има две протеински молекули, S100-β и МИА, кои се етаблираа како добри серолошки туморски маркери за меланом. Подолу, подетално ќе се дискутира за овие два маркери. Понатаму, се третираат молекулите на маркери кои сè уште се во експериментална фаза.
Оттогаш, утврдувањето на концентрацијата на S100-β во серумот се покажа како добар показател за оптоварувањето на туморот, прогресијата на болеста и одговорот на третманот кај пациенти со метастатски малиген меланом [Guo HB 1995] [Hauschild A 1999a]. S100-β во серумот беше во можност да се етаблира како најчест тумор маркер за малигнен меланом.
Сл.3.18: Туморски маркери на малиген меланом: S100-β, тирозиназа и инхибиторна активност на меланом (МИА).
Серумската концентрација на S100-β е во корелација со туморската маса присутна во телото на пациентот [Ghanem G 2001]. Зголемувањето на серумската вредност над нормалниот опсег може да се користи како добар показател за раст на туморот. Така, определувањето на S100-β во серумот е особено погодно за рано откривање на релапс кај клинички пациенти со меланом без тумор [uryиру ЦС 2000]. Понатаму, S100-β може да се користи за следење на прогресијата на болеста кај далечни метастатски пациенти под терапија [Хаушилд А 1999б]. Одговорот на терапијата и придружното намалување на туморската маса соодветно ќе бидат придружени со намалување на серумската концентрација на S100-β; недостаток на одговор на терапијата и добиениот раст на туморот честопати се поврзува со понатамошно зголемување на серумската вредност на S100-β. Поради многу малата туморска маса на пациентот во фаза на примарен тумор, серумската концентрација на S100-β не е соодветна ниту за скрининг или за дијагностицирање на примарни тумори, ниту за диференцирање помеѓу невус и меланом. Кај овие пациенти, серумската концентрација на S100-β е обично во рамките на нормалата.
Вредноста на S100-β како прогностички маркер кај малигниот меланом е мала. Поради неговата корелација со оптоварувањето на туморот кај пациентот, серумската концентрација на S100-β е поврзана со целокупното преживување на пациентите кои носат тумор со метастатски меланом [Хаушилд А 1999а]. За пациенти без тумор, на пример, пациенти по хируршко отстранување на метастази во лимфните јазли, нема никаква поврзаност помеѓу концентрацијата на S100-β во серумот и целокупното или преживување без релапс [Хаушилд А 1999а].
Друг добро проучен серумски маркер на малигнен меланом е Инхибиторна активност на меланом (МИА). Протеинот може да се открие за прв пат во 1989 година во супернатантот на клеточна култура од клеточна линија на меланом [Богдан У 1989], а подоцна се покажа како важен за адхезијата на клетките и метастазата [Блеш А 1994] (види Сл. 3.18). За разлика од S100-β, МИА е претежно изразена со клетки на меланом - и само во мала мера со меланоцити. Понатаму, изразот на МИА е помалку распространет од оној на S100-β и е откриен само во 'рскавичните клетки меѓу досега испитуваните нормални ткива [Dietz UH 1996].
Првите испитувања на нивото на МИА во серумот кај пациенти со меланом покажаа јасна корелација помеѓу серумската концентрација и стадиумот на болеста [Босерхоф АК 1997]. За разлика од S100-β, откриени се зголемени серумски вредности за МИА дури и кај пациенти во примарна фаза на тумор (13% во фаза I, 23% во фаза II), кои беа поврзани со зголемена веројатност за прогресија кај овие пациенти [Bosserhoff AK 1997]. Врз основа на овие резултати, беше предложено дека МИА, за разлика од S100-β, може да биде корисна како прогностички маркер за пациенти без тумор, не-метастатски меланом. Меѓутоа, подоцнежните студии покажаа дека МИА не нуди никаква предност во однос на S100-β како прогностички индекс за оваа група на пациенти [Stahlecker J 2000]. Дури и за далечни метастатски пациенти со понекогаш големо оптеретување на туморот, МИА не беше супериорен во однос на S100-β како серумски маркер за прогресија на болеста. Наместо тоа, може да се покаже дека S100-β како прогностички маркер има најголема предвидувачка вредност за оваа група на пациенти [Deichmann M 1999].
Комерцијален комплет за тестирање во формат ЕЛИСА е достапен за одредување на МИА во серумот на пациентот (МИА ЕЛИСА, Рош дијагностика, Базел, Швајцарија), кој е одобрен само за истражувачки цели. Вредноста на пресекот е дадена од производителот како 8,80 ng/ml. При клиничка употреба, определувањето на серумската концентрација на МИА е многу поретко отколку на S100-β. Постапката за зголемени серумски вредности на МИА е аналогна на опишаната за S100-β (види Дел 3.5.2).
Како најважен ензим на пејсмејкер во синтезата на меланин, тирозиназата се изразува и во меланоцитите и во клетките на меланом (види слика 3.18). Првичната работа за мерење на активноста на тирозиназата во серумот покажа зголемени вредности за пациенти со малигнен меланом во споредба со здрави тест лица [Sonesson B 1995]. Сепак, методот се покажа како сложен и тежок за стандардизирање, поради што овој пристап не се спроведуваше понатаму како потенцијален маркер на тумор за малигнен меланом.
3.5.5 Дискусија и перспектива
Сумирајќи, може да се наведе дека во моментов нема достапен маркер на тумор за малигнен меланом што би бил подеднакво корисен за барањата за скрининг, дијагноза, проценка на прогнозата и следење на следењето.
Според досегашните сознанија, S100-β во серумот е најсоодветен маркер за следење на напредокот на пациентите со меланом. Серумската вредност добиена за време на примарната дијагноза може да послужи како референтна вредност за целиот понатамошен тек на болеста кај пациентот и затоа е погодна за рано откривање на повторување на туморот. Во контекст на дијагнозата за следење на туморот кај пациенти со примарен тумор со поголема длабочина на пенетрација од 1,0 mm (фази I - II), во моментов се препорачува да се утврди концентрацијата на S100-β серумот во годишни интервали; по појавата на метастаза на лимфните јазли (фаза III), овие интервали треба да се скратат на 3 месеци [Garbe C 2003]. Кај пациенти во далечна метастатска фаза (фаза IV), определувањето на S100-β во серумот може да се користи за да се процени успехот на терапевтските мерки. Фреквенцијата на мерењата зависи од индивидуалниот клинички тек на секој пациент.
МИА се користи поретко поради недостаток на одобрение за клиничка употреба и нејзината еквивалентност на S100-β. Исто како S100-β, МИА исто така се покажува како добар параметар за напредок за препознавање на зголемување на оптоварувањето на туморот, но без прогностичка важност за пациентите без тумор. Само за далечни метастатски пациенти и двата серумски маркери покажаа слично добра предвидлива вредност за целокупното преживување на пациентите, во согласност со нивната корелација со оптоварувањето на туморот. Меѓутоа, во оваа група на пациенти, оптоварувањето на туморот, а со тоа и веројатноста за преживување може да се утврдат исто толку добро со користење на неспецифични серумски протеини како што се лактат дехидрогеназа (LDH) или Ц-реактивен протеин (CRP) според неодамнешните резултати од студијата [Banfalvi T 2002] [Deichmann M 1999] [Deichmann M 2004].
Ново истражените серумски маркери со прогностичка вредност кои беа пронајдени во клиничките студии сè уште не биле користени во дијагностиката на пациентот. Ангиогенетски ефективните фактори како што се VEGF или bFGF треба да се споменат тука особено [Ugurel S 2001a], интерлеукините и нивните рецептори, на пример sIL-2R, IL-6 или IL-8 [Deichmann M 2000] [Mouawad R 1996] [Ugurel S 2001b] [Вуористо МС 2001], протеини за регулирање на апоптозата како sFas/CD95 [Угурел С 2001б], за адхезија на клетките како sICAM-1 [Вуористо МС 2001] и растворливи форми на ХЛА молекули како што се sHLA-DR [Ребман В 2002]. Неодамна развиениот метод на компаративна анализа на протеомските профили креиран од серумски примероци со употреба на масени спектрометриски методи во моментов сеуште е во експериментална фаза кога се применува на материјалот на пациентот. Оваа техника може да има големо влијание врз потрагата по предвидувачки маркери во иднина.