6 нарушувања на метаболизмот на бакар - Медицинска асоцијација во Северна Рајна
Слика 1: мала нодуларна цироза на црниот дроб
Слика 2: Депозити на пигменти во дамката Родамин.
Извор: професор др. Ханс-Питер Фишер, Институт за патологија, Универзитетска болница во Бон
Дефиниција за М. Вилсон
Вилсонова болест е ретко автозомно рецесивно нарушување на метаболизмот на бакар. Инциденцата е 1: 30000. Инциденцата на хетерозиготни носители на одлики е 1:90 (1.2). Хепаталната форма на Вилсонова болест често се манифестира пред 20-та година од животот; невролошки нагласената форма на болеста се јавува поверојатно на возраст од 40 години со широк опсег од 5 до 60 години.
Оваа болест се карактеризира со акумулација или преоптоварување на бакар, што е поврзано со клинички последици, особено во органите што апсорбираат бакар, како што се црниот дроб, базалните ганглии, очите, бубрезите и крвта. Затоа терминот "хепатолентикуларна дегенерација" е исто така познат за оваа болест (Табела 1).
Невролошки синдром со атаксија, вртоглавица и нестабилен одење е опишан за прв пат од С. Вилсон во 1912 година (3).
| Хепатални знаци: | Зголемување на трансаминазата Степатиза на хепатитис, фиброза на црниот дроб Хепато-/спленомегалија Акутен хепатитис Цироза на црниот дроб Акутна инсуфициенција на црниот дроб |
| Невролошки знаци: | Нарушување на движењето тремор Дизартрија ригидност Атаксија Напади на мигрена вртоглавица Напади Дискинезија |
| Психијатриски знаци: | депресија Неврози (на пример, анксиозни нарушувања) Промени на личноста Афективни нарушувања Психози |
| Промени во крвната слика: | Микроцитна анемија Хемолитичка анемија Леуко-/тромбоцитопенија |
| Промени во очите: | Ринг на Кајзер Флејшер Сончогледова катаракта |
Патогенеза/физиологија на М. Вилсон
Бакарот е суштински микроелемент. Во организмот се случуваат многу важни ензимски реакции кои содржат бакар. Дневното снабдување со бакар во храната е со приближна количина од приближно 1 - 3 mg јасно над дневната потреба.
Бакарот речиси целосно се апсорбира од страна на хепатоцитите. Таму е обврзана на церулоплазмин за понатамошен транспорт во телото. Вишокот, слободен и многу токсичен за клетките на бакар се излачува во жолчката (2).
Генетскиот дефект на Вилсонова болест е на долгата рака на хромозомот 13. Овој ген кодира на АТП-зависен протеин за транспорт на бакар наречен ATP7B или протеин на Вилсон болест, кој се наоѓа во апаратот Голги, особено во хепатоцитите. Најчеста мутација во Европа е H1069Q мутација во егзон 14 (4).
Функцијата на овој протеин е, од една страна, да обезбеди транспорт на бакар во системот Голџи за вградување во сè уште без бакар апокоерулоплазмин и, од друга страна, да овозможи билијарна екскреција на вишок, слободен, токсичен бакар.
Така, протеинот Вилсон има двојна функција: му обезбедува на организмот церулоплазмин оптоварен со бакар и истовремено го регулира излачувањето на вишокот бакар.
Ако количината на бакар во хепатоцитите е мала, церулоплазмин (холоцерулоплазмин) преполн со бакар се отстранува од црниот дроб преку везикули. Со голема концентрација на бакар, бакарот се транспортира до Вилсон протеинот ATP7B, кој исто така се наоѓа на микротубулите на акулиите на жолчното кесе, за екскреција на жолчката.
Клиника на М. Вилсон
Причината за различните форми на клиничка манифестација е преоптоварување на бакар во различни ткива. Често се случуваат хепатални и невролошки манифестации, но исто така и промени во окото и крвната слика.
Во хепаталната манифестација, се прави разлика помеѓу акутната и хроничната форма.
Акутната инсуфициенција на црниот дроб најмногу ги погодува помладите пациенти кои се со добро здравје. Курсот е честопати фатален, освен ако пациентот не е трансплантиран.
Акутната инсуфициенција на црниот дроб често се поврзува со хемолитична, негативна Кумбс, нормоцитна анемија. Слободниот, токсичен бакар, кој главно се ослободува кога се распаѓаат хепатоцитите, го нарушува натриум-калиум АТПазата на еритроцитите со хемолиза. Хемолитичка анемија е знак на сериозен, акутен тек на Вилсонова болест, т.н. Вилсонова криза (5).
Во хронична форма, исто така, се забележуваат промени во крвната слика: преполн со бакар и со тоа функционален церулоплазмин игра одлучувачка улога во ензимската реакција на метаболизмот на фероксидаза и железо. Ако церулоплазмин не работи како кофактор на фероксидаза, ова може да се наруши кај М. Вилсон, така што може да се појави микроцитна анемија во смисла на анемија од дефицит на железо.
Хроничниот хепатален тек може да биде придружен со зголемување на трансаминазите, жолтицата и влошување на општата состојба. Ако не се започне терапија, може да се развие цироза на црниот дроб со знаци на портална хипертензија.
Невролошките манифестации се претежно екстрапирамидални по природа како резултат на преоптоварување со бакар на базалните ганглии. Може да се забележат симптоми како атаксија, тремор, дискинезија, диартрија, но исто така и јазични тешкотии и микрографии.
Без соодветна терапија, невролошките симптоми можат да се развијат во значително намалување на интелигенцијата и изразени ограничувања на движењето како резултат на атаксија, спастицитет и сериозна цврстина. Епилепсиите станаа значително поретки овие денови со соодветна терапија.
При дијагностика на слики, промени може да се забележат особено во областа на Ncl. дентатус, во таламусот, во внатрешната капсула и во сивата материја.
Психијатриските симптоми се првенствено промени во личноста, како што се промени во расположението (на пример, напади на лутина, раздразливост) и слаба концентрација. Може да се појават и депресивни епизоди и психози.
Прстенот Кајзер-Флејшер, именуван по откривачите во 1902/03 година, честопати се смета за привлечен око. Тоа е кафеаво-црвеникаво бакарно наоѓалиште во мембраната на рожницата на Дешемет. Ова може да се дијагностицира за време на офталмолошкиот преглед со процеп ламба и се смета за патогномско за М. Вилсон. Сепак, прстенот Кајзер-Флејшер не се јавува кај секоја болест на Вилсон. Така, постои значително помала инциденца на прстенот на рожницата со водечка хепатална манифестација за разлика од невролошки водечките симптоми; скоро секогаш тука има прстен за дијагностицирање.
Кајзер-Флејшер-ринг тешко дека има вредност на болеста. Најмногу, може да има мало оштетување на видот. Сепак, може да биде корисно при поставувањето на дијагнозата. Докажан прстен Кајзер-Флејшер не е патогномски за Вилсонова болест, па затоа може да биде присутен и кај други холестатски заболувања на црниот дроб, како што е примарна билијарна цироза.
Исто така, се забележува формирање на катаракта како резултат на таложење на бакар во леќата (па оттука и името на болеста: хепатолентикуларна дегенерација). Тоа покажува форма на катаракта, слична на сончоглед.
Дијагноза на М. Вилсон
Во случај на клинички знаци на цироза на црниот дроб, како што се склереничен терус, пајак нееви, асцит или акутна инсуфициенција на црниот дроб, Вилсонова болест секогаш мора да се земе предвид, особено ако екстрапирамидалните симптоми се присутни во исто време.
Понатамошните лабораториски наоди можат да ја потврдат сомнежната дијагноза.
Следното соelвездие е типично:
- зголемена концентрација на слободен бакар во серумот (> 50 μg/dl)
- намалена концентрација на церулоплазмин во серумот (100 μg/24h)
Сепак, исто така, може да се појави нормална до зголемена концентрација на церулоплазмин; од една страна под влијание на естроген како што е за време на бременоста, од друга страна како реакција на акутна фаза. При одредување на церулоплазмин во серумот, лажни негативни резултати се добиваат кај 5 проценти од пациентите. Кај доенчиња, овој параметар не може да се користи како дијагностичка вредност ако церулоплазмин е физиолошки намален.
Уринарната екскреција на повеќе од 100 µg/24h бакар ја потврдува дијагнозата на Вилсонова болест.
Друг важен дијагностички чекор е перкутаната пункција на црниот дроб. Во голема мера зголемена концентрација на бакар во паренхимот на црниот дроб од повеќе од 250 µg/g е доказ за М. Вилсон. Микроскопски, сликата на мала нодуларна цироза на црниот дроб и депозитите на бакар во хепатоцитите може да се види по боењето на родамин (Табела 2).
Бидејќи М. Вилсон е генетски наследна болест, се поставува прашањето дали може да се користат генетски тестови за да се потврди дијагнозата. Сепак, генетските тестови за повеќе од 200 функционално ефективни мутации на генот Вилсон се корисни само ако има позитивна семејна историја.
Дијагноза на М. Вилсон
- Физички преглед: знаци на цироза на црниот дроб или откажување на црниот дроб, невролошки абнормалности.
- Преглед на очите со процеп ламба: Прашајте за прстенот Кајзер-Флејшер
- Дијагностика на лабораториска хемија:
| Церулоплазмин во серумот | 50 μg/dl |
| Бакар во урината | > 100 µg/24 ч |
| Хистолошки знаци на цироза на црниот дроб | |
| Содржина на бакар во црниот дроб: | > 250 µg/g сува тежина |
Терапија на М. Вилсон
Терапијата секогаш мора да се започне по дијагностицирањето, без оглед на тежината на болеста и да се продолжи трајно (Табела 3).
Вашата цел е да го отстраните вишокот бакар од органите за чување бакар.
Треба да се почитува диета со низок бакар. Главниот фокус на терапијата е лекови. Во случај на водечки хепатални симптоми, индикацијата за трансплантација на црн дроб - во зависност од степенот на декомпензација на црниот дроб - треба да се оцени како единствена преостаната опција за третман.
За терапија со лекови, постојат хелатни агенси како што се пеницилијамин (металкаптаза) или триентин (триетилен тетрамин дихидрохлорид), кои формираат комплекс на хелат со бакар и ја зголемуваат неговата екскреција, или цинк, што значително ја намалува апсорпцијата на бакар.
Пенициламин треба да се администрира во почетна доза од 1 g на ден, поделено во една или две дози. Терапијата се смета за успешна со нормална концентрација на бакар во серумот и екскреција на бакар во урината помала од 500 µg/24h (6).
Сепак, администрацијата на пенициламин може да биде поврзана со низа несакани ефекти: Може да доведе до осип, треска, лимфаденопатија, но исто така и до развој на нефротски синдром или автоимуни феномени како еритематозус лупус (7).
Овие несакани ефекти сè уште можат да се појават години по почетокот на терапијата; така што повремено е неопходна промена на терапијата. Потоа можете да го смените хелативниот агенс и да започнете со Триентин, кој има помалку несакани ефекти. Но, и тука мора да се почитуваат несакани ефекти како што се анемија од дефицит на железо и контактен дерматитис.
Дозата на Триентин е помеѓу 750 и 1250 мг дневно и треба да се подели на 2-4 дози орално на ден.
Друга терапевтска опција е администрација на цинк. Цинкот работи од една страна со инхибиција на апсорпцијата на бакар преку конкурентна инхибиција на транспортерите кои апсорбираат бакар врз цревните мукозни клетки и од друга страна со индукција на протеинот металотиониин кој апсорбира бакар, кој може да го складира бакарот во мукозните клетки на цревата и да го направи неефикасен (8).
Сумирајќи, терапијата со лекови во комбинација со диета со низок бакар треба постојано да се спроведува цел живот. Сепак, успех во терапијата во смисла на намалување на слободната концентрација на бакар во серумот и симптомите може да се очекуваат само околу шест месеци по почетокот на терапијата.
Како што споменавме погоре и во случајот на младиот пациент опишан во извештајот за случајот, трансплантацијата на црн дроб е индицирана во случај на водечко заболување на црниот дроб со знаци на акутна инсуфициенција на црниот дроб или декомпензирана цироза на црниот дроб. Бидејќи изразот на ATP7B во хепатоцитите е главно одговорен за болеста, понатамошна терапија со лекови обично повеќе не е потребна по трансплантација на црн дроб (9). Во иднина, приодите за генетска терапија, исто така, може да играат одлучувачка улога во терапијата со М. Вилсон.
Ако хепаталните и/или невролошките симптоми се нејасни кај помлади пациенти, но исто така и кај возрасни на возраст од околу 40 години, па дури и во индивидуални случаи на возраст од 60 години, треба да се размисли за ретката болест на складирање. Дијагнозата може да се потврди со едноставни лабораториски хемиски прегледи и, доколку е потребно, со хистологија на црниот дроб. Последователна, последователна, доживотна терапија треба да се спроведе брзо и може да има одлучувачко влијание врз текот на болеста порано да се започне.
| Подготовка/ефект | дозирање | Несакани ефекти |
| Д-пенициламин (Хелационо средство, екскрецијата на бакар се зголемува) | 900-2400 mg/24h | Реакции на преосетливост, Нефротоксичен ефект, Автоимун феномен |
| Триентин (Хелационо средство, екскрецијата на бакар се зголемува) | 1200-2700 mg/24h | Анемија со дефицит на железо, гастритис |
| Цинк (сулфат, ацетат, хистидин) (Инхибиција на цревната апсорпција на бакар) | 45 mg/24h (цинк) | Гастроинтестинални поплаки, диспепсија, Зголемување на ензимите на панкреасот |
Литература и врски
1) Шилски М.Л. Вилсонова болест: генетска основа на токсичност на бакар и природна историја. Семински црн дроб Дис 1996; 16: 83-95.
2) Гитлин Ј.Д. Вилсонова болест Гастроентерологија 2003 година; 125: 1868-1877 година.
3) Вилсон С. Прогресивна дегенерација на леќата: фамилијарна нервна болест поврзана со цироза на црниот дроб. Мозок 1912 година; 34: 295.
4) Риордијан С., Вилијамс Р. Генот на болеста Вилсон и фенотипната разновидност. Ј Хепатол 2001 година; 34: 165-171.
5) Stremmel W. Дијагностички карактеристики на акутна хепатална инсуфициенција кај фулминантна болест на Вилсон Z Gastroenterol 1992; 61: 317-328.
6) Валше Ј.М. Пенициламин, нова орална терапија за Вилсонова болест. Am J Med 1956; 21: 487-495.
7) Валше Ј.М. Третман на болеста на Вилсон со триентин. Лансет 1982 година; 1: 643-647.
8) Oestreicher P., братучеди Р.Ј. Апсорпција на бакар и цинк во стаорец: Механизам на меѓусебен антагонизам J Nutr 1985; 115: 159-166.
9) Стернлиеб I. Вилсонова болест: индикации за трансплантација на црн дроб. Хепатологија 1984 година; 4: 15-17.