Адреногенитален синдром (мутација на 21-хидроксилаза) -CYP21A2 (анализа) - Синево

Општи информации - Адреногенитален синдром (недостаток на 21-хидроксилаза) - мутации на CYP21A2

Вродена адренална хиперплазија или адреногенитален синдром е група на автозомно рецесивни состојби предизвикани од недостаток на еден или повеќе ензими вклучени во нормалната синтеза на стероиди во трите главни класи на хормони: минералокортикоиди (алдостерон), глукокортикоиди (кортизол) и полови хормони.

Во сите форми има намалување на производството на кортизол што доведува до зголемена синтеза на ACTH на хипофизата; Прекумерната надбубрежна стимулација предизвикува хиперплазија поврзана со хиперсекреција на стероиди и нивни метаболити проксимално на дефектот на ензимот.

Клиничките манифестации варираат во зависност од локацијата на ензимскиот дефект во биохемискиот пат на надбубрежните стероиди и степенот на недостаток (види слика 1).

Сл. 1 Биохемиски патишта за синтеза на стероидни хормони

STAR = стероиден акутен регулаторен протеин (протеин кој носи холестерол во внатрешната митохондријална мембрана)

17 α = 17α-хидроксилаза; 17,20 = 17,20-лијаза; 3 β = 3β-хидроксистероид дехидрогеназа;

11 β = 11β-хидроксилаза; DHEA = дехидроепиандростенедион; DHEAS = DHEA сулфат

О: процес на синтеза на 2-фаза на алдостерон:

• хидроксилација на кортикостерон за да се формира 18-хидроксикортикостерон
• оксидација на 18-хидроксикортикостерон за да се формира алдостерон

Додека луѓето со делумен ензимски дефект може да имаат намалени симптоми кои најчесто презентираат клиничка слика што укажува на синдром на полицистични јајници, оние со сериозни дефекти може да покажат акутна надбубрежна инсуфициенција со загуба на сол, двосмисленост на гениталиите и вирилизација (од лесни форми). до целосна маскулинизација на надворешните гениталии на женски жени XX) 9 .

Земајќи ја предвид сериозноста на клиничките манифестации, адреногениталниот синдром може да се подели во класична форма (тешка, со неонатален почеток) и некласична форма (криптоген, со традиционален почеток). За возврат, класичната форма е поделена на варијанта поврзана со загуба. сол и во онаа без загуба на сол (едноставна вирилизирачка варијанта).

Кортикоадреналните хормони се стероидни деривати синтетизирани од ЛДЛ-холестерол снабдени во надбубрежните жлезди и заробени од специфични рецептори. СТАР го обезбедува нејзиниот транспорт низ надворешната митохондријална мембрана со цел да започне патеки на синтеза на стероиди. Ензимите кои влијаат на биосинтезата на кортизол се: P450SCC (дефект на СТАР), 3β-хидроксистероид дехидрогеназа, 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 17-хидроксилаза 3 .

Дефицитот на 21-хидроксилаза е најчеста причина за адреногенитален синдром, се одговорни за околу 90-95% од случаите. Ензимот се наоѓа во ендоплазматскиот ретикулум и ја катализира конверзијата на 17-OH прогестеронот во 11-деоксикортизол, како и на прогестеронот во деоксикортикостерон (DOC). Така, недостаток на 21-хидроксилаза доведува до покачени нивоа на 17-OH прогестерон во серумот и покачени нивоа на преганетриол и 17-OH прогестерон во урината. Овие претходници се на патот кон прекумерно производство на андростендион и тестостерон, со последователна вирилизација. Во исто време, има варијабилно намалување на нивото на ДОЦ, 11-деоксикортизол, кортикостерон, кортизол и алдостерон.

Клиничката слика честопати е во корелација со сериозноста на ензимската дисфункција. Класичната форма на болеста започнува во неонаталниот период или во првото детство со надбубрежна инсуфициенција придружена со вирилизација, со или без загуба на сол. Newенските новороденчиња (XX) имаат различен степен на маскулинизација, од проширување на клиторисот до целосен развој на машките надворешни генитални органи, што го отежнува воспоставувањето пол по раѓањето. Машките новороденчиња имаат нормални надворешни гениталии. Околу 75% од погодените новороденчиња асоцираат на дефицит на алдостерон што предизвикува губење на сол; симптоми на хипонатремија, хиперкалемија, намалување на волуменот на крв и хипотензија се јавуваат во текот на првите 2 недели од животот.

Некласичната форма се манифестира подоцна во детството со рана адренара или во периодот на млада зрелост со хирзутизам, аменореја и неплодност. Кај жените, клиничката слика е слична на сликата поврзана со синдромот на полицистични јајници. Мажите можат да развијат ран пубертет, остатоци од надбубрежно ткиво во тестисите и неплодност.

Класичната форма на адреногенитален синдром има инциденца од 1 на 5.000-15.000 живородени, додека некласичната форма на 1 на 1.000 3; 8; 9 .

Постои блиска врска помеѓу надбубрежниот кортекс и надбубрежната медула. Класичниот дефицит на 21-хидроксилаза е опишан како медуларна надбубрежна дисплазија и намалено производство на катехоламин. Се претпоставува дека степенот на оштетување на надбубрежните жлезди може да биде маркер за сериозноста на адреногениталниот синдром. .

Дијагнозата на адреногенитален синдром со дефицит на 21-хидроксилаза е утврдена со квантитативно одредување на стероидни хормони и нивни претходници. Програмите за скрининг на новороденчиња воспоставени во многу земји, кои се состојат од мерење на нивото на 17-OH прогестерон во крвни дамки собрани на филтер-хартија, имаат за цел да ги идентификуваат новороденчињата со класична форма на дефицит на 21-хидроксилаза, бидејќи раното започнување на третманот минеролокортикоид/глукокортикоид може да спречи сериозни кризи на загуба на сол 9; 10 .

До денес, опишани се повеќе од 100 мутации на CYP21A2, вклучувајќи точки мутации, бришење или мали вметнувања, како и комплексни преуредувања на гени. Повеќето луѓе со недостаток на 21-хидроксилаза се соединени хетерозиготи (имаат 2 различни мутанти алели). Најчестите мутации се претставени со: c.293-13A> G; c.293-13C> G, p.Pro31Leu, p.Ile173Asn, група на мутација на егзон 6 стр. (Ile237Asn, Va238Glu, Met240Lys), стр.Val282Leu, p.Leu308PhefsX6, p.Gln3197, p.Arg стр. Pro454Ser, стр. Gly111ValfsX21. Овие заедно со бришењето од 30 kb кои влијаат на 3 'крајот на псевдогенот CYP21A2P, соседниот ген на комплементот C4B и 5' крајот на генот CYP21A2 го сочинуваат

90% од мутациите што предизвикуваат болести.

Кај огромното мнозинство на пациенти со адреногенитален синдром поради недостаток на 21-хидроксилаза, генотипот CYP21A2 може да се користи за предвидувачки цели за да се процени сериозноста на болеста. Така, фенотипите поврзани со загуба на сол, едноставна вирилизација или некласична форма може да се „предвидат“ кај луѓе кои вршат тестови за молекуларна генетика. Општо земено, фенотипот е во корелација со највисокиот степен на резидуална ензимска активност од мутантен алел (изразениот фенотип ја рефлектира мутацијата со помалку сериозниот фенотипски ефект).

Понекогаш, од непознати причини, добиениот генотип не е секогаш во корелација со истиот фенотип, или во случај на групи со идентични мутации или во исто семејство.

Врз основа на преостаната ензимска активност, мутантните алели се класифицираат како тешки и благи (види Табела 2).

Генотипот поврзан со класичната форма на болеста се карактеризира со присуство на сериозна мутација и на двата алела CYP21A2. Хомозиготните бришења на генот се најтешки абнормалности, секогаш поврзани со фенотипот придружени со загуба на сол. Големите конверзии на гени можат да заменат голем сегмент на функционалниот ген CYP21A2 со сегмент на псевдогенот CYP21A1P кој е нефункционален поради повеќе мутации. Тие исто така се манифестираат со тежок фенотип.

Една од најчестите мутации (пронајдена во 20-30% од случаите) е замена на A> G или C> G на ниво на интрон 2 (c.293-13A> G; c.293-13C> G) што резултира во необично спојување на mRNA и модификација на рамката за читање; скратен, нефункционален протеин на крајот ќе се генерира. Иако повеќето луѓе кои се хомозиготни за оваа мутација имаат варијанта на болест на загуба на сол, сериозноста на нарушувањето на електролитот е променлива. Така, мутацијата интрон 2 може да се најде и во едноставни вирилизирачки форми. Овој недостаток на согласност на генотип-фенотип може да се објасни со зголеменото алтернативно спојување што се случува кога нормалното ќе се потисне како резултат на мутација на местото на спојување, што овозможува одредено производство на протеин со променлива активност. Приближно 20% од мутантните алели се резултат на мејотска рекомбинација помеѓу повторените секвенци што ќе доведе до 30 kb бришење опишано погоре, што на крајот ќе доведе до дисфункционален химеричен псевдоген. Следниве абнормалности поврзани со тежок фенотип може да се појават по мали конверзии на гени:

-8-базна бришење во егзон 3 (G110del8): рамката за читање е засегната, што доведува до појава на кодон за предвремено запирање (130) и, конечно, до скратен протеин;

-мутација на точка мутации на егзон 6 (I236N, V237E, M239K);

-вметнување основа во егзон 7 (F306 + T);

-глупост мутација во кодон 318 (Q318X);

-мутација на мисин во егзон 8 (R356W).

Мутацијата I172N е честа кај пациенти со едноставна вирилизација; нема хидролитиколитички нарушувања затоа што постои преостаната ензимска активност што обезбедува минимално производство на алдостерон.

Генотипот поврзан со некласичната форма на болеста содржи две лесни мутации на CYP21A2 или една лесна и една тешка мутација. Околу 2/3 од пациентите се сложени хетерозиготи. Мутациите P30L и V281L на Missens се карактеристични за пациенти со некласична форма, но има и ретки случаи (1; 10 .

---