Антихипертензивни лекови Неизвесност поради потенцијално сериозни несакани ефекти

Хаусберг, Мартин; Тренквалдер, Петар; Вајзер, Буркхард; Крдмер, Бернхард К.

Публикациите за канцерогеноста на АКЕ инхибиторите и хидрохлоротиазидот (ХЦТ) се разминуваат. Како треба да се класифицираат достапните податоци - исто така во однос на нивниот целокупен начин на дејствување во човечкиот организам? Препораки за вежбање.

Несакани ефекти на антихипертензивни лекови се објавуваат повторно и повторно. Тековниот фокус е насочен кон потенцијалната канцерогеност на АКЕ-инхибиторите и хидрохлоротиазидот (HCT). Диуретикот обично се користи како партнер во комбинација ако не може да се постигне соодветно намалување на крвниот притисок само со друга активна состојка. Хидрохлоротиазидот е еден од најчесто препишуваните лекови од сите. Во 2017 година, според извештајот за регулација на лекови, имало 312,4 милиони дневни дози (1).

Проценка на ризик од страна на Европската агенција за лекови ЕМА (Комитет за проценка на ризик од фармаковигиланс) доведе до објавување на Бриф-запис за сите препарати што содржат ХЦТ (2). Тоа предвидува дека сите пациенти третирани со HCT

Треба да бидете информирани за ризикот од рак на кожата (спиналиоми и базалиоми),
мора да се посочи потребата од мерки за заштита од сонце,
Треба да им се препорачуваат редовни дерматолошки прегледи и
сомнителни лезии исто така треба да се биопсираат.

Можно прекинување или спроведување на терапијата со HCT се препорачува само за пациенти со потврден карцином на кожа.

Со оглед на добиената неизвесност, Научните извештаи и упатствата на Работната група на Германската лига за хипертензија ја разгледаа ситуацијата на студијата. Според ова, основните основи на Rote-Hand-Brief се 2 студии на данскиот регистар засновани врз национални извори на податоци (вклучително и данскиот регистар за карцином и рецепти). Овие покажуваат кумулативна, зависна од доза врска помеѓу HCT и немеланомски карциноми на кожа (базалиоми и спиналиоми). Соодветно на тоа, постои значително зголемен ризик од немеланомски карцином на кожа од кумулативна доза од 50 g HCT; еквивалентно на земање 25 mg/ден HCT за повеќе од 5,5 години (3).

Врз основа на слични извори на податоци, поврзаноста помеѓу кумулативната изложеност на ХЦТ и ракот на усните веќе беше опишана во 2017 година (4). Ова се 2 студии за контрола на случаи (случаи на карцином на кожа кои се совпаѓаат со по 20 и 100 контроли). Ефектот на фотосензибилизација на HCT се постулира како механизам.

Заради комплетност, би сакале да се осврнеме на друга студија заснована на податоци од данскиот регистар што веќе опишаа поврзаност помеѓу немеланомниот карцином на кожа и кумулативната изложеност на ХКТ во 2008 година (5). Меѓутоа, во ова набудување, исто така, постоеја врски помеѓу појавата на меланоми по рецепт за ХЦТ и индапамид. Бројот на случаи беше мал, а односот на случаи со контроли беше 1: 4.

Според наше мислење, ниту една од овие студии за контрола на случаи не може да докаже каузална врска помеѓу ракот на кожата и изложеноста на ХЦТ, бидејќи нема податоци за изложување на сонце ниту во случаите ниту во контролите. Покрај тоа, рецептите за HCT не мора да одговараат на реалниот внес. Друг проблем е што HCT скоро исклучиво не се препишува како антихипертензивна монотерапија во Данска, но или во комбинација со други антихипертензивни лекови или диуретици кои штедат калиум.

Ако асоцијацијата помеѓу изложеност на ХКТ и рак на кожата се заснова на фотосензибилизирачки ефект, ова потенцијално треба да влијае на сите диуретици (тиазиди, диаретици слични на тиазид, диуретици од јамка и други антихипертензивни лекови) (6). Според податоците од данскиот регистар, здружението на крајот било значајно само во ХЦТ, но ова може да се должи на фактот дека диуретикот е убедливо најчесто пропишаната антихипертензивна супстанција. Ова сугерира дека апсолутниот, потенцијално канцероген ефект е толку мал што значителен ефект може да се демонстрира само со многу, многу голем број случаи.

Во студијата на Педерсен и сор. (3) имало помалку од 1.900 случаи на базалиом и помалку од 900 случаи на спиналиом во период од 10 години кај пациенти со висока изложеност на HCT (кумулативни најмалку 50 g), во споредба со повеќе од 63,000 и повеќе од, соодветно 6.800 случаи кај пациенти кои не се изложени на HCT.

Друг проблем е недостатокот на репродуктивност на поврзаноста помеѓу ХЦТ и малигните заболувања на кожата во други земји. Фридман и сор. (7) беа во можност да докажат поврзаност со карцином на усна во колектив на Кавказци во Калифорнија, но само за ХЦТ во комбинација со други антихипертензивни лекови (тука исто така Триамтерен), не за монотерапија со ХЦТ. Немаше јасна врска доза-одговор.

Покрај тоа, забележана е поврзаност помеѓу изложеност на нифедипин и карцином на усни, особено за монотерапија со нифедипин. Во оваа студија недостасуваат и податоци за изложување на сонце.

Гандини и сор. не беа во можност да пронајдат значителна врска помеѓу изложеноста на ХЦТ и ракот на кожата во мета-анализата, но помеѓу внесувањето блокатори на калциумовите канали и немеланомниот карцином на кожата, како и бета блокаторите и меланомот (8).

Сумирајќи, поврзаноста помеѓу изложеноста на ХЦТ и ракот на кожата во моментов е тешко да се процени. Доколку има каузален ефект, ова би било само мало.

Спротивно на тоа, тековната мета-анализа покажува дека 7/5 mmHg поголемо намалување на крвниот притисок (134/76 наспроти 141/8 mmHg) предизвикува 14% релативно намалување на ризикот за кардиоваскуларни настани во рок од 3,8 години (9). Во овој период, околу 2.500 кардиоваскуларни настани се случиле кај околу 45.000 пациенти, кои биле вклучени во 19 различни студии, и покрај релативно добрата контрола на крвниот притисок. Така, кратки информации за HCT во никој случај не треба да доведат до изоставување на потребната антихипертензивна терапија.

Во сегашните упатства за хипертензија на AHA (10) и ESC/ESH (11), антихипертензивната комбинирана терапија е од голема важност. Соодветно на сега пониските целни вредности, поголемиот дел од пациентите бараат антихипертензивна комбинирана терапија, која често се препорачува како почетна терапија. Во случај на тројна комбинација, диуретиците се неопходни. Во случај на двојна комбинација, администрацијата на РАС блокатори и блокаторите или диуретиците на калциумовите канали е класифицирана како еквивалентна.

Опишаниот проблем со ХЦТ може да доведе до претпочитање на комбинацијата на РАС блокатори и антагонисти на калциум, што е исто така сугерирано од резултатите од студиите ACCOMPLISH (12) и COLM (13) во однос на ефективноста и безбедноста. Замена на HCT со други диуретици во моментов не може да се препорача, бидејќи наводниот патомеханизам на фотосензибилизација на крајот влијае на сите диуретици (14, 15).

Сепак, диуретиците слични на тиазид, хлорталидон и индапамид, имаат посилно антихипертензивно дејство од ХЦТ во вообичаената доза (16), така што ако крвниот притисок е недоволно намален под ХЦТ, треба да се размисли за премин од ХЦТ во хлороталидон или индапамид.

Општа промена од ХКТ во хлорталидон или индапамид во моментов не е изводлива бидејќи нема (за хлорталидон) или само неколку (за индапамид) комбинирани препарати и тековните упатства за хипертензија ESC/ESH (11) („единечна пилула“ = поголема приврзаност) не може да се спроведе.

На крајот на 2018 година беше објавена студија од Велика Британија според која земањето АКЕ инхибитори повеќе од 5 години го зголемува ризикот од рак на белите дробови за 6% (во споредба со пациентите третирани со тиазиди) (17). Интересно, слична асоцијација е забележана кај непушачи. Сепак, податоците од студијата се тешки за толкување. Од една страна, скоро две третини од проценуваните хипертензивни пациенти мораа да бидат исклучени, бидејќи податоците беа достапни само за период помал од 1 година. Покрај тоа, студијата имала за цел споредба помеѓу ACE инхибиторите и ARB, така што биле исклучени пациенти кои испаднале од опсервацијата пред воведувањето на ARB или кои никогаш не ги смениле лековите откако биле воведени.

Групите се нерамномерно распоредени

Направена е споредба помеѓу АКЕ-инхибиторите и тиазидните диуретици, но проблемот е во тоа што интензитетот на третманот (години на пациентот) за АКЕ-инхибиторите бил значително поголем отколку кај АРБ и тиазидните диуретици. Групите беа нерамномерно распоредени и во други параметри: пациентите кои примаа АКЕ-инхибитори беа постари, почесто машки, поретко непушачи, дебели и почесто имаа проблеми со алкохол. Сите овие фактори, исто така, статистички го зголемија ризикот од рак на белите дробови и не е јасно колку со сигурност овие фактори на влијание може да се елиминираат во анализата.

Исто така, недостасува податоци за социо-економскиот статус на пациентите. Во Велика Британија, исто така, препишувањето на АКЕ инхибитори е почеста од АРБ во групи со ниски примања; кај оваа популација, ризикот од рак на белите дробови е исто така зголемен.

Понатаму, хроничното кашлање под АКЕ инхибитори може да доведе до поголема дијагностика и порано откривање на рак на белите дробови. Во секој случај, ризикот од карцином кај АКЕ-инхибиторите и АРБ е контроверзен. Јун и сор. не најде поврзаност помеѓу ризикот од рак и изложеност на ACE инхибитори и ARB (18). Шен и др. (19) откриен во мета-анализа со скоро 4 милиони пациенти (минимално следење од 1 година), од кои околу 10% биле третирани со АКЕ-инхибитори или АРБ, без негативно влијание на овие лекови врз инциденцата или смртноста од карцином.

Интересно, вклучените набудувачки студии дури покажаа заштитен ефект на АКЕ-инхибитори и АРБ врз инциденцата на рак на белите дробови. Ефектот се чинеше дека е поизразен колку подолго е изложеност на ACE инхибитори или ARB (до 15% намалување на ризикот за изложеност подолго од 5 години), но оваа субанализа не успеа да постигне статистичко значење.

Спротивно на тоа, Сипахи и сор. (20) асоцијација помеѓу изложеност на АРБ и ризик од карцином - главно заснована на податоци од 5 рандомизирани контролирани испитувања, а телмисартан е претежно користена АРБ. Интересно, ризикот од рак се појави зголемен под АРБ во споредба со изложеноста на АКЕ инхибитори - резултатите од оваа студија беа спротивни на резултатите на Хикс и сор.

Фуџимото и сор. сепак, забележа општо намален ризик од рак под изложеност на АРБ (21). Исто така, Базби и сор. умерено намалена стапка на смртност од гастроезофагеални карциноми под изложеност на ARB (22). Конечно, haао и сор. (23) не покажуваат никаква поврзаност помеѓу изложеноста на АРБ и ризикот од карцином, особено во споредба со изложеноста на АКЕ инхибитор. Во оваа анализа беа вклучени податоци од скоро 150.000 пациенти од 19 рандомизирани клинички студии (со најмалку 1 година следење).

Зголемен ризик од рак под ACE инхибитори или изложеност на ARB е тешко да се оправда патофизиолошки. Спротивно на тоа, ангиотензин II е вклучен во развојот на туморот и се шири преку разни механизми (пролиферација, ангиогенеза и воспаление). Потенцијално штетните ефекти се посредуваат и преку рецепторите за ангиотензин II тип 1 и тип 2 (24). Рецепторот на ангиотензин II тип 1 е преекспресиран во туморското ткиво на карцином на дојка (25). Затоа, овие размислувања повеќе сакаат да зборуваат во прилог на заштитен ефект на блокадата на РАС врз инциденцата на туморот.

Бидејќи состојбата на податоците во моментов е контроверзна, а од друга страна значајните заштитни ефекти на блокадата на РАС врз стапката на кардиоваскуларни и бубрежни настани и морталитетот се солидно докажани во голем број студии, би било фатално да се побара неопходна терапија со инхибитори на РАС поради можноста за канцероген Да се стави крај на ефектот. Овој заштитен ефект е многу поважен од можните негативни ефекти (26).

Несигурноста околу назначувањето на многу често користени антихипертензивни лекови како што се АКЕ инхибитори, АРБ и ХЦТ произлезе од наб studiesудувачките студии и регистри.
Таквите регистри се важни за фармаковигиланцијата, бидејќи можат да генерираат важни хипотези (27).
Сепак, податоците од регистарот не се соодветни за докажување на каузална врска; ова е на крај можно само преку рандомизирани, контролирани студии.
Според наше мислење, придобивките од терапијата со АКЕ инхибитори и тиазидни диуретици јасно го надминуваат нискиот онкоген ризик.
Затоа, треба да се продолжи со антихипертензивен третман со овие лекови (28, 29).
Оваа препорака се применува без ограничување на АКЕ инхибитори и тиазидни диуретици со можно ограничување на базалиомите/спиналиомите што веќе се случиле.
Генерално, треба да се земе предвид дека антихипертензивните лекови (особено диуретиците и АКЕ инхибиторите) значително ги намалија не само кардиоваскуларните настани, туку и вкупната смртност како најтешка крајна точка во бројни контролирани со плацебо студии и мета-анализи.

Проф. медицински Мартин Хаусберг,
Медицинска клиника I, Градска клиника Карлсруе

Проф. медицински Питер Тренквалдер,
Медицинска клиника, клиника Старнберг

Проф. медицински Буркхард Вајзер,
Институт за спортски науки,
Универзитетот Кристијан Албрехтс во Кил

Проф. медицински Бернхард К.Крдмер,
Медицинска клиника, универзитетска клиника
Манхајм, медицински факултет во Манхајм на Универзитетот во Хајделберг

Изјава за конфликт на интереси: Проф. Хаусберг има добиено предавања од Сервиер и Новартис. Проф. Тренквалдер има добиено консултантски такси од Сервиер и Даичи-Санкио. Проф. Вајсер добил такси за предавања од UCB и Берлин-хеми, како и надомест на патните трошоци и конференциските такси од Берлин-Хеми. Проф. Крдмер изјавува дека нема судир на интереси.

Овој пост не е предмет на рецензија на врсници.