Целијачна болест генетска предиспозиција (HLA-DQ2DQ8) - Синево

Целијачна болест (исто така наречена целијачна болест, нетолеранција на глутен, глутен ентеропатија, целијачна спру или нетропска спру) е хронично воспалително дигестивно нарушување предизвикано од голтање на глутен, кое спречува апсорпција на хранливи материи, витамини и минерали од цревата. Се карактеризира со чувствителност што се одржува во текот на животот на фракциите на глутен растворливи во алкохол: пченичен глијадин и јачмен проламини, 'рж и овес, чувствителност која се наоѓа кај генетски предиспонирани луѓе. Од фракциите на глутен, глијадинот е најтоксична компонента. Не станува збор за алергија, туку за автоимуно заболување со посредство на Т-лимфоцитите, при што ткивото трансглутаминаза од тенкото црево се формира со храната глијадин самиот автоантиген. Бидејќи само одредени антигени на ХЛА го врзуваат глијадинот и го презентираат на имунитетниот систем, болеста се јавува кај носителите на овие антигени. Ова го објаснува семејниот карактер на оваа болест, регистрирајќи преваленца од 10% кај роднините од прв степен на заболените лица и согласност на болеста до 70% кај монозиготни близнаци.

Целијакијата е доста честа кај популацијата, во Европа со преваленца од 1: 200-1: 500. Womenените се 2-3 пати погодени од мажите 1 .

Како и во случај на други автоимуни инфламаторни заболувања во патогенезата на целијачна болест се инкриминирани генетски фактори (присуство на одредени ХЛА антигени), глутен оптеретување на телото, како и други недоволно карактеризирани фактори кои ја фаворизираат појавата на манифестации кај некои луѓе со генетска предиспозиција 2 .

Подложноста на целијачна болест ја даваат одредени алели од класа 2 HLA во регионот HLA-DQ. Така, повеќето пациенти (90-95%) имаат хетеродимер HLA-DQ2 кодирани со алели DQA1 * 05 и DQB1 * 02 (исто така наречен HLA DQ2.5), додека

5% имаат хетеродимер HLA-DQ8 кодирани со алели DQA1 * 03 и DQB1 * 0302. Повеќето пациенти имаат хаплотип DR3-DQ2 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201) или се хетерозиготни за DR5-DQ7/DR7-DQ2 (DRB1 * 11/12-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301/DRB1 * 07-DQA1 * 0201 - DQB1 * 0202). Ова значи дека димерната молекула DQ2 која се состои од α синџир и β синџир може да се кодира од алели DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201 лоциран на истиот хромозом (cis конфигурација - слика 1А) или од алели DQA1 * 0505 и DQB1 * 0202 лоцирани на различни хромозоми (транс конфигурација - слика 1А). Пациентите негативни за DQA1 * 05 и DQB1 * 02 често се позитивни на хаплотип DRB1 * 04-DQA1 * 03- DQB1 * 0302 (хаплотип DR4-DQ8) Молекулата DQ8 исто така составена од α синџир и β синџир е кодирана од алели лоцирани на истиот хромозом (конфигурација на ЦИС - слика 1С). Многу ретко пациентите носат или само синџир α (* 0501 или * 0505) или само β синџир (* 0201 или * 0202) на DQ2 хетеродимер (половина од DQ2 хетеродимер) .

генетска
генетска

Сл. 1 Формирање на молекули DQ2 и DQ8 (адаптација по целијачна болест, прегледи на гени)

Подложноста на генотип на HLA-DQ2 болест се пренесува автосомно-доминантно или автосомно рецесивно, во зависност од предиспонирачките генотипови на HLA на родителите (види Слика 2А). Подложноста на генотип на HLA-DQ8 болест се пренесува автосомно доминантно (види слика 2Б).

предиспозиција
генетска

Сл. 2 Начин на пренесување на чувствителност поврзан со DQ2 (A) и DQ8 (B) во семејства во кои еден од родителите го претставува соодветниот предиспонирачки HLA-хаплотип, а другиот не го претставува овој хаплотип. Варијантата HLA-DQB1 * 0302 е секогаш наследена заедно со HLA-DQA1 * 03 секвенцата поради нерамнотежата на врската (адаптација по целијачна болест, прегледи на гени)

Бидејќи 30% од општата популација има еден од HLA алелите поврзан со целијачна болест (кодирање на хетеродемери на DQ2 и/или DQ8) и само 3% од оние со еден или двата хетеродимери развиваат болест, идентификувањето на овие алели не ја утврдува дијагнозата, туку укажува зголемен ризик. Од друга страна, отсуството на каков било HLA алел поврзан со целијачна болест, практично ја исклучува оваа дијагноза 1 .

Дијагнозата на целијачна болест се потврдува со извршување на биопсија на цревната лигавица, што покажува карактеристични промени (лезии кои се разликуваат по сериозност, од атрофија до исчезнување на цревните ресички).

Одредени болести, особено автоимуни, се јавуваат кај пациенти со целијачна болест 10 пати почесто отколку кај општата популација. На нивниот истовремен почеток, целијачна болест е често асимптоматска: Дуринг херпетиформен дерматитис, селективен дефицит на Иг А, примарна билијарна цироза, Сјогренов синдром, дијабетес тип I, Даун или Тарнер синдром, Кронова болест, улцеративен колитис, остеопороза, автоимун тироидитис 3 .

Изложеноста на глутен е задолжителна за целијачна болест да се појави кај луѓе со генетска подложност. За тоа сведочи отсуството на лезии и симптоми кај луѓе со целијачна болест кои биле на диета без глутен.

Протеините во структурата на глутен се карактеризираат со зголемена содржина на пролин и глутамин што им дава релативна отпорност на ензимска деградација и на тој начин им овозможува да ја задржат потребната големина за да се врзат за молекулите DQ2 или DQ8 на површината на макрофагите и ги стимулира ЦД4 + Т клетките. Навистина, Т-клетките кои реагираат со глутен пептиди во присуство на молекули DQ2 или DQ8 се изолирани од мукозата на пациентите со целијачна болест. Од друга страна, Т-клетките изолирани од нормалната мукоза не реагираат на глутен дури и кај луѓето со DQ2.+.

болест
генетска

Сл. 2 Патогенеза на целијачна болест

Трансглутаминаза во ткивата (tTG) е идентификувана како главен автоантиген кај целијачна болест. Под патолошки услови, трансглутаминазата (tTG) ослободена вонклеточно може да формира комплекси со протеини (или пептиди кои произлегуваат од нивната хидролиза) со висока содржина на глутамин, како што се оние во пченицата. Овие комплекси претставуваат неонатигени кои исто така можат да го стимулираат производството на специфични антитела; Од дијагностичка гледна точка, анти-tTG антителата имаат чувствителност и специфичност над 95% за целијачна болест 3 .

Препораки за утврдување на алели со предиспозиција за ХЛА

• симптоматски пациенти со двосмислени нивоа на анти-tTG антитела или со неубедлив резултат на цревна биопсија на мукоза;

• претходно симптоматски пациенти кои станале асимптоматски по диетата без глутен и кои не сакаат да направат тест за глутен предизвик;

• симптоматски пациенти кои не реагираат на диета без глутен;

• диференцијална дијагноза кај пациент кој има симптоми слични на целијачна болест;

• роднини од прв и втор степен на пациенти со целијачна болест;

• евалуација на пациенти од ризичните групи споменати погоре.

Како заклучок, тестот е корисен за исклучување на целијачна болест и идентификување на пациенти со ризик 1; 2; 4 .

Во 2012 година, Европското друштво за детска гастроентерологија, хепатологија и исхрана (ESPGHAN) разви нов водич за дијагностицирање на целијачна болест кај деца. Така, генетскиот тест се смета за прва линија на истрага кај луѓе со висок ризик. Исто така, кај деца со високо клиничко сомневање и нето позитивна серологија, ХЛА-тестот може да се користи како дијагностичка алатка, заменувајќи ја биопсијата на дуоденалната мукоза 6 .

Примерок собрани - санг венос 1 .

Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 1 .

Количината собрана - колку што дозволува вакуумот 1 .

Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци.

Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºС 1 .

Метод - ДНК-технологија на микро-низа; се одредуваат генотипови HLA-DQA1 и HLA-DQB1 за откривање на специфични парови на алелични варијанти поврзани со целијачна болест:

1. HLA-DQA1* 0501, HLA-DQB1* 0201 (HLA DQ2.5 во cis конфигурација)

2. HLA-DQA1* 0505, HLA-DQB1* 0202 (HLA DQ2.5 во транс конфигурација)

3. HLA-DQA1 * 0301, HLA-DQB1* 0302 (HLA DQ8) 1 .

Интерпретација на резултатите

Негативен резултат за алелите со предиспозиција за HLA DQ2 и DQ8 практично ја исклучува дијагнозата на целијачна болест и укажува на исклучително низок ризик (1; 4 .

Идентификувањето пар на алали HLA предиспонирачки за лице дава збирен ризик од 3% за развој на целијачна болест.

Роднина од прв степен на лице со целијачна болест кое го носи истиот предиспонирачки алел има ризик до 40% од развој на болеста.

Луѓето кои имаат само генотип HLA DQ8 имаат многу помал ризик од оние кои имаат само генотип HLA DQ2.

Нема разлика во тежината на болеста помеѓу пациентите со само генотип HLA DQ8 и оние со само генотип HLA DQ2.

Луѓето и со генотипови HLA-DQ2 и HLA-DQ8 немаат поголем ризик од заболување во споредба со оние со само генотип HLA DQ2; од друга страна, овие луѓе имаат поголема веројатност да развијат болест отколку оние со само генотип HLA DQ8.

Хомозиготност против алел DQB1 * 02 кај лице DQ2 + дава пет пати поголем ризик за целијачна болест во споредба со другите луѓе со DQ2 +. Исто така, хомозиготност против алел DQB1 * 02 се пријавува почесто кај луѓе со класична целијачна болест отколку кај оние со атипични манифестации, како и во случаи на огноотпорни спруи или Т-клеточен лимфом поврзан со ентеропатија. клеточен лимфом = EATL).

Луѓето со само половина од DQ2 хетеродимер - само една варијанта на HLA-DQA1 (* 0501 или * 0505) ИЛИ HLA-DQB1 (* 0201 или * 0202), но не и двете - може да развијат целијачна болест, но ризикот е многу мал во споредба со покажувајќи го целосниот хетеродимер.

Според поновите студии, се смета дека HLA подтипот DQ2.2 (кодиран од алелите DQA1 * 02: 01 и DQB1 * 02: 02), иако не е вклучен во дијагностичките критериуми (според ESPGHAN 2012), може да биде поврзан со поблага форма на целијачна болест. Поради оваа причина, лабораторијата ќе комуницира со присуството на HLA подтипот DQ2.2 и ќе спомене дека, иако класичните HLA соelвездија не се откриени, ризикот од идна целијачна болест не може да се исклучи. .

Луѓето со позитивен генетски тест ќе бидат следени серолошки во интервал од 3-5 години 2 .

Граници и пречки

Идентификувањето на предиспонирачката констелација на ХЛА не докажува постоење на целијачна болест 4 .

1. Лабораторија во Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.

2. Snyder L. C, O Young D, Green HR Peter, Taylor A. K. Целијачна болест. Осврти за гените, 2008. www.ncbi.nlh.gov. Референтен тип: Интернет комуникација.

3. Елсон Ц.О., Смит Е.Д. Имунолошка болест на гастроинтестиналниот тракт. Во клиничка имунологија. Принципи и пракса, Мозби, Елзевиер, Трето издание, 2008, 1106-1109.

4. Клиника Мајо, Медицински лаборатории Мајо. Референтни лабораториски услуги за здравствени организации. Хелаид-асоциран ХЛА-ДК Алфа 1 и ДК Бета 1 пишување со ДНК со висока резолуција, крв www.mayomedicallaboratories.com. 2010. Ref Type: Интернет комуникација.

5. Megiorni F, Pizzuti A. HLA-DQA1 и HLA-DQB1 во предиспозиција за целијачна болест: практични импликации на HLA молекуларното пишување. Во весник за биомедицинска наука., 2012, 19:88.

6. С. Хусби, С. Колецко, Р. Корпонај-Сабо, М.Л. Mearin, A. Phillips, R. Shamir, R. Troncone, K. Giersiepen, D. Branski, C. Catassi, M. Lelgeman, M. Maki, C. Ribes-Koninckx, A. Ventura и K.P. Зимер, за Работната група ESPGHAN за дијагностицирање на целијачна болест, во име на Комитетот за гастроентерологија ESPGHAN. Европско друштво за детска гастроентерологија, хепатологија и упатства за исхрана за дијагноза на целијачна болест. Во JPGN Том 54, бр.1, јануари 2012 година.

7. Мубарак А, Спирингс Е, Волтерс В, ван Хогстратен И, Кнепкенс ЦМ, Хувен Р. Хуман леукоцитен антиген DQ2.2 и целијачна болест. In J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013 април; 56 (4): 428-30.