DCMedical COVID-19; и тромбоза

Д-р Михаела Андрееску, примарен хематолог, доктор на медицина и истражувач, детали за DC Medical, каква е врската помеѓу COVID-19 и тромбозата, кои се нејзините последици низ целото тело, плус новите третмани за кои се покажа дека имаат ефекти корисно во одредени фази на болеста.

Д-р Михаела Андрееску: Како хематолог, честопати имам сретнато во сегашната пракса голем број интересни случаи на антифосфолипиден синдром, рекурентна тромбоза при претеран статус на прокоагуланс, но никогаш не помислив дека сето ова искуство сега ќе ми помогне да разберам некои од механизмите со кои ова САРС-ЦОВ-2 работи.

Признавам дека искуството во кревет на пациент со акутна леукемија, кое за време на терапијата може да развие низа компликации, вклучувајќи ги и добро познатите денешни ARDS и разни нарушувања на коагулацијата, како што се фибринолиза или дисеминирана интраваскуларна коагулација (што ги слушаме во последниве денови во врска со КОВИД-19) или страшната „цитокинска бура“ со која ние хематолозите се запознавме со влегувањето на имунолошки терапии (моноклонални антитела) во нашите животи.

Ова е причината зошто си дозволувам да пробам да разберам некои сложени механизми што делуваат на овој вирус, во обид да им го олеснам разбирањето на оние кои немаат медицинско знаење што го имаат нивните медицински колеги.

Она што ми беше јасно откако отидов во болница на мојот прв ден на престој е дека пред да се обидеме да лекуваме што било, треба многу добро да разбереме што треба да лекуваме и кои се патогените механизми зад она што го сакаме. да се третираат оптимално и со максимална ефикасност.

Во последно време многу се зборуваше за тоа како вирусот влегува во организмот и секој знае дека има како порта, ENT портата, вирусот кој ги инфицира луѓето преку врзување со рецепторите ACE2, преку протеинскиот скок (S).

Фотографија 1: Преземено од https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified

Важно е да се напомене дека овој рецептор се изразува во различни органи, вклучувајќи ги белите дробови, срцето, бубрезите, цревата, црниот дроб. Сепак, најважно е дека овој рецептор се изразува во големи количини во ендотелните клетки на крвните садови, а крвните садови се наоѓаат насекаде во телото. Регрутирање на имунолошки клетки се врши или преку имунолошка медијација или секундарно до ендотелијална инфекција од вирусот, и овој имунолошки конфликт доведува до генерализирана дисфункција на ендотелот.

Зошто нестероидните антиинфламаторни лекови не дејствуваат

Овие ендотелијални лезии предизвикуваат генерализиран васкулитис. Генерализиран васкулитис е очигледно резултат на повеќе механизми: од една страна директен вирусен напад на ендотелијалната клетка (се чини дека на негово ниво има многу големо вирусно оптоварување), а од друга страна хипоксија и значително воспаление што пациентот со COVID-19 го развива.

Овој механизам со кој делува САРС-ВОЦ-2 се чини дека е причина зошто нестероидните антиинфламаторни лекови се контраиндицирани во Ковид-19 (тие инхибираат простагландин 2 и ја влошуваат ендотелната дисфункција.); Глукокортикоидите, исто така, се чини дека имаат влошувачки ефект врз дисфункцијата на ендотелот, но оваа улога е контроверзна за разлика од дефинираната улога на нестероидни антиинфламаторни лекови. Од друга страна, статините, витаминот Ц се чини го стабилизираат васкуларниот ендотел и може да имаат корисна улога.

Во пракса, извршената аутопсија врз пациенти кои починале од КОВИД-19 открила директна инфекција на ендотелните клетки од лезии на вирусот и ендотелот.

Васкуларниот ендотел е орган сам по себе со паракрини, ендокрини и автокрини функции, неопходен за регулирање на васкуларниот тонус и одржување на нормалното функционирање на васкуларното корито во телото. Она што се случува при инфекција со КОВИД-19 е важна вазоконстрикција што доведува до исхемија во органите, воспаление придружено со едем на ткиво и статус на прокоагулант.

Кардиоваскуларни оштетувања

Друга улога во генерализираниот васкулитис се чини дека е зголеменото ниво на липопротеин а, познато дека е во корелација со кардиоваскуларните заболувања. Извештаите од САД покажуваат дека значителен дел од пациентите заразени со COVID-19 развиваат атеротромботични компликации. Се чини дека нивото на липопротеин може значително да се зголеми, тоа е 100% како одговор на покачени нивоа на IL-6 што се пријавени кај овие пациенти. Ова е исто така причина што пациентите со кардиоваскуларни болести се едни од најранливите на САРС-ВОЦ-2.

Покрај тоа, кај овие пациенти е пронајден висок титар на антифосфолипидни антитела. Овие мембрански фосфолипиди кои се наоѓаат во мембраната на ендотелијалната клетка се изразени на површината на клетката, а по интернализацијата на вирусот во ендотелијалната клетка, забележано е појавување на овие антифосфолипидни антитела. Многу луѓе знаат дека антифосфолипидниот синдром е важен прокоагулантен статус на организмот, кој често е придружен со повторлива тромбоза, понекогаш може да земе катаклизмички форми, кога контролата на овие тромбози станува доста тешко. Се сеќавам тука на разговорот со една колешка, анестезиолог во Париз, кој ми рече дека овие пациенти добиваат тромбоза дури и под соодветна антикоагулација (тестирана со дозирање на антиАкса) и нејзините зборови ме потсетија, оттогаш, на пациенти со тешки форми на антифосфолипиден синдром што го сретнав во досегашната пракса. Можеби ова е и причината зошто комбинацијата на антикоагулантен, тромбоцитен антитромбоцитен агенс и хидроксихлорокин (плакенил), комбинација што најчесто се користи во третманот на пациенти со антифосфолипидни синдроми, работи кога се администрира во вистинско време.

Објаснување Фото2: Многу од колегите на интензивна нега и многу студии извршени се направени на критичен пациент, на пациент со тешки форми на Ковид-19, но овој третман треба - според упатствата - инициран во средни форми и идентификуван вклучувајќи ги и очигледно лесните форми/асимптоматски, но со зголемен ризик на прокоагуланс да имаат корист од оваа терапија. Кога веќе имаме мултипна тромбоза со генерализирани васкулитни лезии и плуорирганска дисфункција, потешко е да се контролира патогениот процес што тече до катастрофален крај.

COVID-19 и згрутчување на крвта

Во основа, она што ме натера да размислувам за тромбоза од февруари беше честото пријавување на високи вредности на Д-Димери од страна на колегите кои се грижеа за овие пациенти, поради што постојано се обидував да разберам повеќе. Колегите во Соединетите Држави во моментов зборуваат за потенцијална улога на профилакса кај асимптоматски или лесни пациенти со инфекција со КОВИД-19 со антикоагулантен (хепарин со мала молекуларна тежина) или антитромбоцитен агенс за 14 дена по позитивниот тест за КОВИД.

Неодамна проучивме многу интересна анализа направена од д-р Фарид alaалали, лекар од Калифорнија, кој разви многу сложена етиопатогена шема во која се обиде да ги објасни сите патогени патишта што ги потенцира клиничката еволуција кај овие пациенти. Меѓу другото, тој споменува дека се знае дека пациентите во Италија имаат зголемен прокоагулантен статус поради присуството на факторот V Лајден и мутацијата на факторот II (протромбин), кој исто така се наоѓа кај популацијата на Newујорк, за кој се знае дека има италијанско потекло., за разлика од фенотипите пронајдени кај кинезите, на пример, што го предиспонира првиот за овие генерализирани тромбози и за поагресивни симптоми и текот на болеста.

Цитокинска бура

Повторно, интересна карактеристика на овие пациенти е „тивка хипоксемија“, како што ја нарекоа надворешни колеги.Практично, пациентите имаат многу ниско ниво на сатурација на кислород, а клиничките симптоми се минимални, иако радиолошките слики се импресивни. Она што американските радиолози го опишаа кај овие пациенти е практично интерстицијален едем без алвеоларен едем. Класичниот ARDS треба да има, по дефиниција, и интерстицијален едем и алвеоларен едем, последниот брзо се развива по појавата на интерстицијален едем. За разлика од ARDS, бура со цитокини предизвикана од САРС-ВОЦ-2 предизвикува пулмонална васкулопатија секундарна до тешка дисфункција на ендотелот, што ако не се лекува, резултира со микроваскуларна тромбоза која е премала за да се открие имагинарно. Овој процес објаснува зошто белите дробови во COVID-19 не се однесуваат како класичен ARDS.

ФОТО4: На овој дијаграм, д-р Фарид објаснува зошто пациентите треба да бидат вратени на подобро проветрување кога се интубираат.

Озонска терапија, хипотеза

Имаше друга теорија предложена од Кинезите дека вирусот ќе го замени железото во молекулата на хемоглобин и ќе го намали транспортот на кислород до ткивата, но фактот дека не се наоѓа во голем број во крвта ја остави оваа теорија мртва, иако тие се студии, исто така доста контрадикторни, кои укажуваат на придобивка од озонската терапија во третманот на овие пациенти. Дискусиите со генетичарите исто така го покренаа прашањето дека намалувањето на носивоста на Hb може да се постигне со низок титар на вирусно оптоварување, така што не можеме целосно да ја игнорираме оваа теорија на кинески истражувачи.

Фенотип кој дава предиспозиција

Во исто време, не верувам дека постои јасна шема на дејство на вирусот кај сите луѓе, бидејќи секој организам е различен, со различен HLA фенотип и различна генетика.

Како што знаеме, постојат различни HPL хаплотипи. Да не заборавиме дека постојат, на пример, хаплотипи кои ни даваат отпор или, напротив, чувствителност на грип - има луѓе кои стапуваат во контакт со пациентот со грип и нема да добијат болест иако грипот е многу заразен; сигурно има HLA фенотипови кои можат да ни дадат зголемена предиспозиција за развој на потешки „бури со цитокини“ или поголема или помала отпорност на COVID-19 - овој аспект на индивидуалната генетика останува да се изучува.

А, во врска со терапевтскиот пристап, верувам дека покрај добрите и лошите страни на различните лекови што во моментов се користат во терапијата со КОВИД-19, едно станува сè појасно - важно е да започнеме со третман што е можно побрзо, сè додека во точка каде што компензаторните механизми на телото се застарени и, во исто време, да не заборавиме да ги разгледаме интеракциите на лековите и потенцијалните несакани ефекти на овие лекови.

Да ги земеме предвид категориите на ризични пациенти од моја гледна точка:

- Постари пациенти со истовремени заболувања, со повеќе терапии за состојбите што веќе ги имаат. Тука, исто така, мора да пазиме од интеракции со лекови кои можат да се појават кога коморбидитетите се неурамнотежени паралелно со терапијата со КОВИД-19.

- Пациенти со прокоагулантен статус на ризик, како што видовме погоре и тука, исто така, вклучуваме дебел пациент, пушач, дијабетичар, не само пациенти со антифосфолипиден синдром или разни форми на ризична наследна тромбофилија. Многу е важно тука да не заборавиме на пациенти со недостаток на антитромбин III кои не реагираат правилно на антикоагулантен третман со LMWH и кои треба правилно да се следат и да се проценат повторно.

- Пациенти со специфичен фенотип на ХЛА кои се склони кон тешки форми на цитокинска бура и кои најверојатно имаат поголема корист од третманот со имуномодулаторни агенси, како што се анти-IL6 или анти-TNF.

Третман/лек

Она што ни го кажуваат нашите колеги во САД е тоа, покрај

- антивирусен коктел, веќе постоечки во романски протоколи (Калетра, Ремдесивир, итн.)

- и терапии одобрени и веќе во национални протоколи (хидроксихлорокин +/- азитромицин, ИЛ-6 инхибитори или анти-ТНФ) да се користат

- лекови за да се обезбеди стабилизација на ендотелот, антиатеросклеротични лекови, како што се статини, пентоксифилин и во ризични групи, не-антиинфламаторно аспирин (75mg/ден), витамин Ц.

- Исто така, треба да се воведе во протоколите за терапија, антикоагулација, понекогаш со повисоки дози на антикоагуланс отколку стандардната антикоагулација, кога статусот на пациентот и коморбидитетите го дозволуваат тоа.

Од суштинско значење е да се наведе дека времето е најважно и колку порано ги третираме избраните случаи, толку повеќе можеме да спречиме еволуција кон потешка форма.

---