Дијагноза и терапија на хипертриглицеридемија
Дијагнозата и третманот на хипертриглицеридемија
Пархофер, Клаус Г. Лауфс, Улрих
Позадина: Хипертриглицеридите (ХТГ) влијаат на 15-20% од возрасната популација и се поврзани со дебелина, метаболен синдром и дијабетес мелитус. Хипертриглицеридемијата е многу често случајно откритие.
Метод: Извршено е селективно пребарување на литература, земајќи ги предвид упатствата за хипертриглицериди.
Заклучок: Постои каузална врска помеѓу хипертриглицеридемијата и кардиоваскуларните настани и панкреатитисот. Во третманот на хипертриглицеридемија, мерките за живеење играат најголема улога.
Хипертриглицеридемија се дијагностицира кај околу 15-20% од пациентите кои посетуваат лекар - честопати како случаен наод (1). Веројатно, нивната распространетост ќе се зголеми со зголемената инциденца на дијабетес, метаболички синдром и дебелина. Степенот на хипертриглицеридемија може значително да варира (Табела 1), иако досега не постоела униформа класификација (2-5). Да бидат работите уште полоши, вредностите на триглицерид (ТГ) може да варираат интра-индивидуално. Кај повеќето од погодените (80-90%), нивото на ТГ е умерено зголемено, помеѓу 150 mg/dL (1,7 mmol/L) и 400 mg/dL (4,6 mmol/L). Кај неколку пациенти (приближно 15%) вредноста е помеѓу 400 mg/dL и 1000 mg/dL (4,6-11,4 mmol/L) и повремено многу над (e1). Во многу ретки ситуации, исто така, може да се детектираат нивоа на ТГ над 15,000 mg/dL (170 mmol/L).
При толкување на вредностите на ТГ, треба да се забележи дека наведените гранични вредности се однесуваат на триглицеридите по некое време. Нема ограничени вредности за вредностите после јадење, бидејќи нивото на ТГ по оброкот може да се зголеми на различни степени и за различно времетраење. Типично, највисоките нивоа на триглицерид се забележуваат четири до шест часа по внесувањето на маснотии (e2).
Исто така, во моментов нема воспоставен „тест за толеранција на маснотии“ - аналогно на тестот за толеранција на глукоза - што ќе овозможи да се испита одговорот на триглицерид по јадење, на стандардизиран начин. Кај луѓе со здрав метаболизам, вредностите на ТГ ретко се искачуваат над 400 mg/dL (4,6 mmol/L) дури и по оброк со многу маснотии (e2).
Појавата на хипертриглицеридемија е тесно поврзана со докази за дебелина, метаболички синдром и дијабетес мелитус. До 50% од пациентите со дијабетес мелитус тип 2 имаат хипертриглицеридемија (6). Независно од ова, честопати постои генетска предиспозиција која, во комбинација со фактори на живот, може да доведе до хипертриглицеридемија. Оваа предиспозиција е обично полигенска и може да вклучува широк спектар на серумски триглицериди: Спектарот се движи од предиспозиција што доведува до хипертриглицерид демија само во случај на значително прекумерна тежина и/или прекумерна алкохол, до многу ретки сериозни мутации (на пр. Аполипопротеини А5, ЦИИ и ЦИЛИ), што може да доведе до сериозни хипертриглицериди (фамилијарна синдром на хиломикронемија, ФЦС) дури и во детството и без дополнителни фактори.
Од клиничка гледна точка, хипертриглицеридемијата е важна на два начина:
Прво, пациентите со хипертриглицеридемија имаат зголемен ризик од атеросклероза и нејзините компликации, иако постои каузална, зависна од доза врска за концентрации на триглицериди до околу 1.000 mg/dL (11,4 mmol/L) (7). Со уште повисоки вредности на триглицерид, веројатно нема понатамошно зголемување на веќе високиот ризик од атеросклероза. Овој зголемен ризик го одразува фактот дека липопротеините богати со триглицериди содржат аполипопротеин Б (Апо Б) и, според моменталната состојба на знаење, сите липопротеини кои содржат апо Б имаат атероген ефект (8). Бидејќи со вредности на триглицерид> 1.000 mg/dL главно е оптоварувањето на триглицериди, а не бројот на липопротеини што се зголемува, атерогеноста не се зголемува понатаму со многу високи вредности на триглицерид (4). Многу липопротеини богати со триглицериди, се претпоставува дека не можат да навлезат во субендотелијалниот простор и да започнат атеросклероза таму, само поради нивната големина.
Пациентите со хипертриглицеридемија обично имаат и намалено ниво на холестерол со висока густина на липопротеин (HDL) и долго време се претпоставуваше дека намаленото ниво на HDL холестерол предизвикува зголемена стапка на атеросклероза (e4). Во меѓувреме, сепак, утврдено е дека зголемената концентрација на липопротеини богати со триглицериди (кои содржат аполипопротеин Б) го зголемува кардиоваскуларниот ризик (4, 9). Бидејќи липопротеините богати со триглицериди содржат не само триглицериди и apo B, туку и променлива количина на холестерол (остаток на холестерол, исто така наречен „липопротеин со многу мала густина“ [VLDL] холестерол), концентрацијата на VLDL холестерол или остаток Холестерол поврзан со атеросклероза (9).
Второ, многу високи нивоа на триглицерид (обично> 1.000 mg/dL; приближно 10 mmol/L) може да доведат до акутен панкреатит, т.н. синдром на хиломикронемија. Интересно е што епидемиолошките податоци покажуваат дека ризикот од панкреатит се зголемува дури и со малку зголемени вредности на триглицерид, но е апсолутно низок. На пример, се случи 2.7 панкреатит на 10.000 лица годишно со вредности на триглицерид во поле 1 (14). Во практиката на општите лекари, првата скрининг-мерка е определување во не трезна состојба. Без оглед на ова, мора да се земе предвид дека вредностите на триглицерид се подложени на поголеми флуктуации (од ден на ден) од ЛДЛ холестеролот.
Според сегашните европски препораки, не-ХДЛ холестеролот е споредна целна вредност (Табела 2) (5). Кај пациенти без хипертриглицеридемија, вредноста на не-ХДЛ холестерол е максимум 30 mg/dL (0,8 mmol/L) над вредноста на LDL холестерол.
Дополнителни определувања (концентрација на аполипопротеин Б, фенотип на аполипопротеин Е, генетски прегледи) се резервирани за специјални ситуации (сомневање за фамилијарна синдром на хиломикронемија; проценка за нови терапевтски пристапи), бидејќи тие обично немаат клинички последици. Доколку е присутна хипертриглицеридемија, прво треба да се исклучат секундарните причини (поле 2). Сепак, секундарните причини често доведуваат само до манифестирана хипертриглицеридемија врз основа на генетска предиспозиција.
Целта на терапевтските мерки (Табела 3) е да се намали ризикот од кардиоваскуларни настани, како и од панкреатитис. Европските професионални здруженија затоа формулираат целни липидни вредности во зависност од вкупниот ризик (Табела 2) (5). Целните вредности на ЛДЛ холестерол, исто така, примарно се однесуваат на пациенти со хипертриглицеридемија. Не-ХДЛ холестеролот и апо Б се секундарни целни вредности, бидејќи релевантните докази од рандомизирани студии се послаби отколку кај ЛДЛ холестеролот. Ова се одразува дека повеќето од големите студии за намалување на липидите се дизајнирани и статистички засновани на ЛДЛ холестерол.
Сличен аргумент е даден во препораките на англиски јазик (NICE): Во случај на хипертриглицеридемија, се предлага оптимизација на профилот на кардиоваскуларен ризик заснован на не-ХДЛ холестерол без, сепак, да се наведат специфични цели (15). Германското друштво за општа медицина (ДЕГАМ) исто така покажува дека кардиоваскуларниот ризик е зголемен со хипертриглицеридемија и комбинирана хиперлипопротеинемија (16).
Во препораките на сите професионални здруженија, при одлучување дали да се препорача намалување на липидите, проценката на вкупниот ризик е во преден план. Постојат одредени разлики во спроведувањето на липидната терапија: европските и сега исто така американските специјализирани здруженија формулираат специфични целни вредности на ЛДЛ, додека другите специјализирани здруженија не именуваат никакви специфични. Авторите ја поддржуваат употребата на целните вредности, бидејќи тие ја олеснуваат комуникацијата со пациентите и колегите, а со тоа и најдобриот начин да се осигура дека пациентите се лекуваат според нивниот ризик. Друга разлика се однесува на возрасната граница. Додека американските препораки се фокусираат на возрасната група од 40-75 години (тука се достапни доказите од студијата), европските препораки не се согласуваат со ова и ги екстраполираат доказите за возрасни групи за кои малку или воопшто немаат податоци.
Мерките за животниот стил играат клучна улога во третманот на хипертриглицеридемија (e6 - e9). Од особена важност е да се избегнува алкохол и да се намали внесувањето на јаглени хидрати кои брзо се метаболизираат, особено пијалоците што содржат шеќер (17). Внесувањето на животински масти исто така треба да биде ограничено. Сепак, нема студии за кардиоваскуларни крајни точки кои ги демонстрираат придобивките од интервенциите во животниот стил. Поради централната улога на мерките за живот, на пациентите треба да им се понудат консултации со диети. Исто толку важно е и зголемувањето на физичката активност на 2,5-5 часа неделно аеробни вежби со умерен интензитет (18).
Намалување на телесната тежина треба да се бара кај пациенти со прекумерна тежина и добра контрола на шеќерот во крвта кај пациенти со дијабетес мелитус. Покрај тоа, мора да се напомене дека реакцијата на поединецот на мерките за живот е многу променлива.
Терапијата со лекови за намалување на ТГ треба да се започне само откако ќе се спроведат мерките за животниот стил и престане дијабетесот. Генерално, врз основа на сопственото искуство, само неколку пациенти со хипертриглицеридемија (приближно 10%) бараат специфична терапија со лекови за намалување на триглицеридите.
Терапија со лекови на хипертриглицеридемија
Примарната цел на фармакотерапијата е да ги намали кардиоваскуларните настани. Затоа, кај пациенти со хипертриглицеридемија, прво треба да се насочи целната вредност на ЛДЛ холестеролот, бидејќи доказите од студијата се недвосмислени за ова (19). Во зависност од вкупниот ризик, треба да се користат примарно достапните пристапи за намалување на ЛДЛ (мерки на живот, статини, езетимиб, инхибитори на PCSK9) (20, 21, e10 - e12). Овие лекови не го намалуваат нивото на триглицерид, но се индицирани за да го намалат кардиоваскуларниот ризик. Средства за врзување на жолчните киселини не треба да се користат, бидејќи тие можат да ја зголемат постоечката хипертриглицеридемија и, во комбинација со статини, нема докази за намалување на кардиоваскуларните настани (22).
Доколку е достигната целната вредност на ЛДЛ холестерол, мора да се одлучи, во зависност од вкупниот ризик, дали треба да се спроведе специфична терапија за хипертриглицеридемија со цел да се постигне секундарната целна вредност „не-ХДЛ холестерол“. Ова во суштина зависи од степенот на хипертриглицеридемија и апсолутниот ризик. Во случај на вредности на триглицерид над 400 mg/dL (4,7 mmol/L), секогаш треба да се земе предвид терапијата со лекови, бидејќи може да се претпостави дека наизменично (на пример после јадење или со консумација на алкохол) многу повисоки вредности (понекогаш> 1 000 mg/dL, 11,4 mmol/L) може да се постигне.
Фибратите можат варијабилно да ги намалат триглицеридите за 20-70% (23, 24). Индивидуалните студии од „ерата пред-статин“ покажаа дека терапијата со фибрати, исто така, се претвора во намалување на кардиоваскуларниот ризик (25, e13). Во студијата за срцето во Хелсинки на 4.081 маж, гемфиброзил откри релативно намалување на ризикот за кардиоваскуларни крајни точки од 37% (апсолутно намалување на ризикот: 14,1%) и студијата VA-HIT на 2.531 маж му даде на гемфиброзил релативно намалување на ризикот од 22% (Апсолутно намалување на ризикот: 4,4%) (25, e13). Спротивно на тоа, студиите во кои се користеле фибрати во комбинација со статини, не покажуваат дополнителна корист (26). Употребата на фибрати, исто така, се гледа со претпазливост при евалуацијата на Кокрајн (24). Поради својот многу висок потенцијал за интеракција со други лекови, особено со статини, гемфиброзил треба да се користи само во исклучителни случаи од страна на фармаколошки искусни лекари.
Кај пациенти со хипертриглицеридемија и многу висок ризик (на пример, прогресивна атеросклероза болест и покрај достигнувањето на целните вредности на ЛДЛ), фибратите сè уште можат да се земат предвид, бидејќи анализите на подгрупите на споменатите студии покажуваат дека пациентите во оваа со constвездија може да имаат корист (24, 27). Во овој контекст, вреди да се споменат и тековните студии, во кои се истражува дали пациентите со висок ризик и покачени триглицериди имаат корист од фибрати додека земаат терапија со статин (28).
Кај пациенти со прекумерно високи триглицериди (> 1.000 mg/dL, приближно 10 mmol/L; превенција од панкреатит), треба да се спроведат индивидуални тестови за да се утврди дали фибратите се ефикасни и да се изврши повторна проценка по околу 4-6 недели, додека се продолжат мерките за живот . Доколку нема клинички релевантен ефект (намалување> 30%), лекот треба повторно да се прекине. Намалување на ризикот од панкреатит како резултат на фибрати не е докажано.
Омега-3 масни киселини во високи дози (> 1,5-2 g икосапентил плус 1,2-1,5 g доконексентитил дневно) имаат ефект на намалување на триглицерид (околу 25-30%). Студискиот доказ за администрација на ниски дози на омега-3 масни киселини (1 g на ден) за спречување на кардиоваскуларни настани е неутрален (29-31). Затоа нема причина да се подложува на терапија со ниски дози омега-3 масни киселини.
Спротивно на тоа, неодамна објавената студија (НАМАЛИ-ИТ) покажа дека значително поголема доза (4 g на ден) на специфична омега-3 масна киселина (икосапентитил = етил еикосапентаеноат, ЕПА) доведува до значително намалување на настаните (32) . Во оваа студија на 8.179 пациенти (висок ризик; под терапија со статин) може да се постигне релативно намалување на ризикот од 25%, апсолутно намалување на ризикот од 4,8% (потребен број за лекување, NNT = 21 над 4,9 години). Не е познато како се појавува позитивниот ефект и дали разликата во другите анализи на омега-3 масните киселини се должи на фактот дека е избрана друга група на пациенти, дека била користена поголема доза, минерално масло како можна штетна споредбена супстанца или таа се користеше специфична омега-3 масна киселина. Исто така, се забележува дека пациентите имале корист независно од нивните почетни триглицериди. Во овој контекст, вреди да се спомене дека во моментов се спроведува понатамошна студија за повисоките дози на омега-3 масни киселини, така што откако ќе заврши оваа студија (веројатно во 2021 година) ќе може подобро да се дефинираат кои пациенти всушност ќе имаат корист од таквата интервенција (33).
Слично на фибратите, исто така важи и за омега-3 масните киселини дека треба да се спроведе обид за терапија кај пациенти со прекумерни хипертриглицериди со цел да се процени кои пристапи и евентуално комбинации можат да постигнат најниски вредности на триглицерид.
За пациенти со многу ретки, вродени, тешки форми на хипертриглицеридемија (фамилијарен синдром на хиломикронемија, на пример со дефект на липопротеин-липаза), во терапевтски развој се наоѓаат нови терапевтски пристапи (34). Анти Сенс олигонуклеотидот Воланесорсен apo C3 неодамна беше одобрен во Германија за специјални пациенти со исклучително редок FCS (35). Кај овие пациенти, кои честопати се погодени од рекурентен панкреатит (синдром на хиломикронемија) во детството, целта е да се намалат триглицеридите на опсег што го прави панкреатит неверојатно.
Можен терапевтски пристап е прикажан на графиконот. Треба да се напомене дека не постои јасна препорака по кој редослед треба да се користат фибрати и/или омега-3 масни киселини.