Гените ја контролираат тежината на PZ - Pharmazeutische Zeitung

Дали вишокот тежина се развива во мозокот? Комплексна мрежа во централниот нервен систем го регулира однесувањето во исхраната и телесната тежина со голема прецизност. Грешките во одговорните гени можат да ја нарушат рамнотежата и да доведат до сериозни последици - во вистинска смисла на зборот. Дури и децата во првата година од животот можат да станат масовно дебели.

pharmazeutische

Секоја година луѓето во индустриските земји трошат околу 900.000 килокалории. Како и да е, само минимална количина се депонира во масното ткиво. Благодарение на ситната контрола, телесната тежина останува изненадувачки постојана со текот на годините. За д-р. Хајко Круде од Центарот за детска ендокринологија на клиниката Вирхоу во Берлин, дебелината е невроендокрино заболување; Тој го објасни ова на работилницата на Данонскиот институт за исхрана на крајот на септември во Минхен.

Jackек на сите занаети POMC

Разбирањето на молекуларните механизми за регулирање на тежината започна пред околу пет години со клонирање на генот на лептин. Хормонот лептин се формира периферно во масното ткиво и ја известува состојбата на резервите на енергија до мозокот. Ако лептинот се поврзе со специјални рецептори во лачното јадро на хипоталамусот, ова го стимулира формирањето на POMC. Овој про-опио меланокортин е протеин долг 267 аминокиселини, кој е поделен на неколку пептиди во зависност од активноста на ендопротеазите (конветазите) во различни мозочни региони.

Адренокортикотропен хормон (ACTH), б-ендорфин и a-, b- и g-меланоцитен стимулирачки хормон (MSH) произлегуваат од протеинот претходник. Преку своите производи за распаѓање, POMC игра улога во функцијата на надбубрежниот кортекс, пигментацијата на кожата, чувството на болка и воспалението.

Ефектите на меланокортинските пептиди се посредуваат преку пет рецептори споени со Г-протеин (MC-R). Сега е докажано дека α-MSH и рецепторот на меланокортин-4 (MC4-R) особено се вклучени во регулирањето на телесната тежина. Врзување на -MSH со MC4-R сигналите: „намалете ја потрошувачката на енергија“ и „зголемете ја потрошувачката на енергија“.

Дебела и црвена коса

Набationsудувањата на две деца на берлинската клиника доведоа до POMC. Двете деца имаа многу прекумерна тежина, имаа црвеникава коса и недостаток на АЦТХ. Причината беше сериозен дефект на генот POMC, така што не може да се формира MSH, објави Круд. Меланокортинскиот рецептор 1, кој е контролиран од α-MSH и ACTH, е важен за пигментацијата на кожата и косата. Рецепторот MC2 се изразува во надбубрежниот кортекс и го врзува ACTH. Покрај рецепторот MC4, a -MSH се врзува за рецепторот MC3, кој е вклучен во кардиоваскуларната регулација, и за рецепторот MC5, кој е изразен во егзокрините жлезди како што се лакрималните жлезди. Оваа каскада објаснува зошто дефект кај само еден ген има толку многу ефекти.

Во меѓувреме, пациентите се идентификувани и со генетски дефекти кои ја нарушуваат обработката на POMC или формирањето на рецептори за MC. Повеќето од овие пациенти имаат сериозна прекумерна тежина. Сепак, само неколку дебели луѓе можат да зборуваат за излез од „лошите гени“: Само околу 5 проценти имаат такви генетски дефекти, рече Круд. Повеќето се генетски чувствителни на дебелеење во нашето опкружување.

Оштетување на мрежата

Низа други фактори се вклучени во регулацијата на телесната тежина. Лептинот не само што го активира POMC, туку и невропептидниот CART (препис поврзан со кокаин и амфетамин), кој го надополнува дејството на POMC, а истовремено ги инхибира пептидите NPY (невропептид Y) и AGRP (протеин поврзан со генот на агути). Протеинот агути антагонизира α-MSH кај рецепторот MC4; NPY го зголемува апетитот преку различни механизми. Откриено е дека пептидите MSH/CART и AGRP/NPY, кои дејствуваат на ист начин, се формираат од различни неврони кои се вмрежени едни со други.

Факторите на транскрипција, кои исто така се формираат во овие неврони, го контролираат изразот на гените. Фактори како што се SIM-1, TUBBY или HNLH-2 се чини дека се вклучени во регулативата за POMC. Дефектите на ова второ ниво исто така може да ја нарушат енергетската хомеостаза. Мутација на генот СИМ-1 неодамна беше опишана кај дебел пациент.

Но, како мрежата влијае на енергетскиот биланс? Според Круд, сигурно е дека невроните кои го носат рецепторот MC4 се директно вклучени во регулацијата на тироидната жлезда. Активирањето на овие рецептори ја стимулира функцијата на тироидната жлезда, што пак го зголемува метаболизмот. Меѓутоа, малку познато е како се намалува внесувањето храна.

Фармаколошките интервенции во мрежата * може да се замислат на различни нивоа, рече Круд. Ако антагонист MC4-R се инјектира во мозокот на глувци, глодарите ќе јадат повеќе. Агонист го инхибира внесувањето храна дури и ако глувците претходно постеле. Кај глувците со неисправен рецептор MC4, администрацијата на MSH и аналози е успешна, вели Круд. Неколку големи фармацевтски компании во моментов истражуваат стабилни, добро толерирани аналози на MSH кои можат да ја преминат крвно-мозочната бариера.

*) Невропептид Y рецептори како целни структури за нови лекови беа детално презентирани во насловната статија 24/2000.