Гошер и Универзитетот за ретки болести
Пола Григореску-Сидо
Клиничка дефиниција
Гошерова болест (БГ) е моногено заболување предизвикано од ензимски дефицит, β-глукоцереброзидаза (β-киселина глукозидаза).
Најчест е кај лизозомалните заболувања, болести како резултат на недостаток на некои ензими, кисели хидролази, лоцирани во лизозомите (микроорганизми на клетката). Клиничката слика на болеста овозможува диференцијација на три вида на болест: тип 1 (сплено-хепатомегалија, хематолошко и коскено страдање), 2 и 3 (кај 92%, 1% и 7% од пациентите, соодветно), последните две поврзани асоцирани невролошки страдања.
Клиничката слика за болеста тип 1 е опишана во 1882 година од страна на Гоше, а типот 2 и 3 во 1921 година од Краус и Руска и во 1959 година од Хилбоиг, соодветно.
Откривањето на глукоцереброзидазата во 1965 година се должи на Брејди и Патрик, а неговиот ген во 1985 година на Бјутлер и Гинс.
Ензимската заместителна терапија беше иницирана од Бартори и Бади во 1991 година, а студии за генетска терапија - од 1995 година.
Фреквенција на болеста
БГ има панетнички карактер, во постојните статистички податоци се споменува преваленца од 1/50 000 - 1/200 000 жители. Исклучок се Евреите Ашкенази, кај кои БГ со пријавена инциденца од 1/500 - 1/1.000 новороденчиња се смета за најчеста генетска болест.
Генетски аспекти
Генот што ја кодира синтезата на β-киселина глукозидаза се наоѓа на долгата рака на хромозомот 1 (1q.21.), Каде што има активен ген и псевдоген. На ниво на генот што се состои од 11 егзони, досега се опишани повеќе од 200 мутации: точки мутации, вметнувања, бришење или сложени и рекомбинантни алели. Најчестите снимени мутации се: две точки мутации (N370S; L444P) и една раскрсни мутација (84 GG).
Болеста се изразува во хемизиготна или сложена хетерозиготна состојба, што значи дека пациентот има 2 хромозоми од парот 1, иста мутација во првиот случај (на пр .: N370S/N370S) или две различни мутации во првиот. втор случај (на пр. N370S/L444P).
Улогата на β-киселинска глукозидаза е да се расцепи глукозил-церамид (глукоцереброзид) во глукоза и керамид, недостаток на ензим, што доведува до акумулација на неразграден метаболички супстрат во лизозомите на клетките на макрофагот. Овие големи, ексцентрични јадрени клетки, како резултат на прекумерното оптеретување на глукозил-керамид во цитоплазматски лизозоми, се именувани како Гокерови клетки.
Бидејќи макрофагените клетки се шират низ целото тело (слезината, црниот дроб, коскената срцевина, скелетот), недостаток на β-глукозидаза ќе има повеќе последици, давајќи му на Гоше-овиот мултисистемски карактер: слезина и хепатомегалија, коскени заболувања, хематолошки и белодробни тегоби.
Клинички знаци
Тип 1 (или неневронопатија) на БГ може да започне од детството до зрелоста и се карактеризира со: сплено-хепатомегалија, хематолошки, коскени и белодробни тегоби и општи знаци и симптоми.
Спленомегалија може да биде импресивна, бидејќи волуменот на овој орган може да надмине до 35 пати поголем од нормалниот волумен. Исто така, црниот дроб се зголемува во големина (хепатомегалија) и може да надмине до 7 пати поголем од вообичаениот волумен. Сплено-хепатомегалија предизвикува зголемување на волуменот на стомакот, компресија на абдоминалните и торакалните органи (со искачување на дијафрагмата) и болка во горниот абдоминален под. Болката може да биде хронична/повторувачка или акутна, во вториот случај, како резултат на инфаркт на слезината или црниот дроб. Може да биде поврзано со: рана ситост, горчлив вкус. Оштетувањето на црниот дроб може да напредува, со текот на времето, кај 10% од пациентите до метаболна цироза.
Хематолошката болест се состои од тромбоцитопенија, анемија и леукопенија.
Тромбоцитопенија (намален број на тромбоцити, крвни клетки со важна улога во хемостаза), најчеста хематолошка промена (кај 75% од пациентите), предизвикува крварења на кожата и мукозата. Пациентите може да се претстават на следниов начин: петехии и модринки (точни и поголеми крварења на кожата, соодветно); епистакса (назална хеморагија); гингиворагија (гингивални крварења) спонтано или за време на четкање и посттрауматско крварење или за време на операции се пролонгирани и не престануваат до после администрација на тромбоцити. Womenените имаат менорагија (тешко и продолжено менструално и/или интерменструално крварење)
Анемија, обично умерена, е присутна кај околу 50% од пациентите и предизвикува бледило, замор од вежбање, тахикардија (зголемен ритам на срцето) и полипнеја (зголемена респираторна фреквенција).
Леукопенија (намалување на бројот на леукоцити), присутна кај ≈ 1/3 од пациентите е дискретна; може да го зголеми ризикот од повторливи инфекции.
Коскената болест, која погодува до 80% од пациентите со БГ, може да трае со различен степен на сериозност, од лесна до крајно тешка. Преферираната локација е во бедрената коска, пршлените, хумерусот и тибијата, но која било од скелетните компоненти може да биде засегната. Најчестиот симптом е хронична или повторувачка болка. Сепак, болката може да биде акутна, екстремно интензивна, што го имобилизира пациентот во кревет неколку дена (т.н. „коска криза“); се јавува главно кај деца и адолесценти, понекогаш по вирусна инфекција.
Во тешки форми, се појавуваат деструктивни лезии на коските: фрактури, деформации на коските, асептична некроза на феморалната глава (за што е потребна артропластика на колк - протеза!), Компресија на 'рбетници што доведува до попреченост со имобилизација во инвалидска количка или во кревет.
Кај некои пациенти може да се појави хронична болка во белите дробови, што резултира со кашлање, диспнеа (отежнато дишење) и прогресија на хронична респираторна инсуфициенција.
Ако клиничкиот почеток се појави во детството, постои значително намалување на стапката на раст, со значителен дефицит на раст.
Повеќето пациенти со БГ имаат недоволна телесна тежина (пониска од нормалната), адинамични, астенични.
Со текот на времето, некои пациенти може да доживеат: различни видови на леукемија, малигни заболувања, хемолитична анемија и/или автоимуна тромбоцитопенија.
Ензимската заместителна терапија драматично го подобрува текот на болеста.
Еволуцијата, како и очекуваниот животен век се променливи, во зависност од сериозноста на клиничката слика и пристапот до третманот.
Тип 2 Гошерова болест (акутна невронопатска) обично започнува пред возраст од 6 месеци. Клиничката слика се состои од сплено-хепатомегалија; невролошки тешкотии: запирање/регресија во невро-моторниот развој; дисфагија (тешкотии при голтање, слабо цицање); конвергентен страбизам; opistotonus; хронична интерстицијална пневмонија со повторени респираторни инфекции; раст на банкрот.
Очекуваниот животен век е од 2 до 4 години, но повеќето пациенти умираат на возраст од 9 месеци. Ензимската терапија за замена не е ефикасна.
Тип 3 Гошерова болест (субакутен, хроничен невронопатичен), исто така наречен норботнски по шведска провинција, од каде потекнуваат повеќето од овие пациенти), може да започне во детството или адолесценцијата.
Клиничката слика е слика на болест од тип 1, која е поврзана со невролошки тешкотии. Може да се појави од првата до петтата декада од животот и се состои од: нарушени движења на очното јаболко (обично во хоризонтални грчи), конвулзии и губење на слухот (губење на слухот).
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
Лабораториски прегледи, неопходни за утврдување на дијагнозата, се: неспецифични и специфични.
Неспецифичните прегледи вклучуваат: периферен хематолошки преглед; тестови на функцијата на црниот дроб; коскена радиографија; абдоминална екографија; +/- КТ, МРИ - за проценка на сплено-хепатомегалија; МНР, остеодеензитометрија - за проценка на коскени заболувања и определување на таканаречени „сурогат маркери“, ензими со голема вредност во БГ, многу важни од оваа гледна точка хитотиозидаза.
Специфични прегледи вклучуваат: анализа на β-киселина глукозидаза во леукоцити, која кај пациенти со БГ има вредност ≤ 30% од вредноста на здрави испитаници и ДНК анализа за откривање на мутации. Двата прегледи овозможуваат да се утврди специфична за ензимската и молекуларната дијагноза, соодветно за БГ.
Корелацијата помеѓу генотипот (откриени мутации) и фенотипот (клиничка слика) во БГ е присутна, но несовршена. Присуството на корелација е евидентно, во суштина, од фактот дека: присуството на мутација N370 во генотипот (хомозиготна или сложена хетерозиготна) ја одредува појавата исклучиво на болест од типот 1, а присуството на хомозиготниот генотип L444P го одредува типот 3 на болеста. Несовршената природа на корелацијата на генотип-фенотип е илустрирана со варијабилната тежина на болеста кај пациенти со ист генотип, дури и во исто семејство.
Генетски совет
Родителите се клинички здрави, но „носители“ на болеста, секој има мутација на еден хромозом пар 1. Болеста се пренесува автосомно рецесивно, што значи дека ризикот да се има дете со БГ во такво семејство е.
Пренатална дијагноза
Профилакса на болеста е можна со молекуларна пренатална дијагноза. Тоа е индицирано во семејства со „ризик“ (обично семејства во кои има болно дете) и во кои е познат генотипот (мутации). Пренатална дијагноза - можна од 10-та до 12-та недела од бременоста, одредува дали ембрионот е хомозиготен или соединечен хетерозигот, дали е хетерозиготна за некоја од мутациите или нема мутација. Детето ќе се појави со БГ во првиот случај и ќе биде клинички бесплатно во другите две ситуации, со споменување дека хетерозиготот ќе може да ја пренесе болеста.
Пренаталната дијагноза може да се утврди и со дозирање кисела β-глукозидаза во амниоцити, добиена со амниоцентеза во 16-та недела од бременоста.
Откривањето на хетерозиготи кај браќа и сестри со пациент со БГ е исто така профилактичка мерка, овозможувајќи пренатална дијагноза.
Еволуција и прогноза
Природната еволуција кај болеста тип 1 (без третман) на БГ е променлива: лесна или екстремно тешка, со попреченост, тешко крварење и евентуално метаболна цироза на црниот дроб. Еволуцијата под третман е поволна, пациентот може да води нормален живот. Еволуцијата е поволна под третман и за тип 3, особено во однос на системското страдање. Тип 2 не реагира на ТСЕ.
Можности за третман, нега и следење
Неспецифичниот третман на болеста на кој се прибегна пред воведувањето на ензимска терапија за замена, само делумно и привремено ублажува некои симптоми/знаци на болеста. Оваа категорија вклучува: трансфузии на тромбоцити или еритроцити, аналгетски лекови и ортопедски третман за болка во коските и спленектомија (денес е контраиндицирана, бидејќи паралелно со хематолошко подобрување, ги влошува коскените заболувања и заболувањата на црниот дроб).
Специфичниот третман се состои од ензимска терапија за замена и терапија за намалување на супстрати. Трансплантација на медуларна (висока ризична терапевтска мерка со сомнителни резултати) што првично се користеше повеќе не е индицирана.
Беше извршена ензимска терапија за замена (ТСЕ), првично со производ извлечен од плацентата (Алглуцераза), а денес со производ добиен со рекомбинантна ДНК технологија (Имиглуцераза). Имиглуцераза - трговско име Церезим - во шишиња од 200 IU и 400 IU - е толку условена што се акумулира во макрофагите натоварени со гликозид-керамид, што претставува насочена терапија.
Се дава како IV инфузија одвоено од 2 недели, во променливи дози, во зависност од возраста на пациентот и сериозноста на болеста, што за повеќето пациенти е помеѓу 30 - 60 IU/kg во тип 1 и 100 IU/kg во тип 3 болест. Терапевтски резултати се спектакуларни, и несакани ефекти - практично отсутни.
Терапијата за редукција на подлогата има за цел да ја намали синтезата на гликозил-церамид, супстанцијата што треба да се метаболизира со киселина β-глукозидаза. Оралниот лек Zavesca се користи за оваа намена во доза од 3 x 100 mg на ден. Подобрувањето е само делумно и побавно отколку што се забележува со ТСЕ и како несакани ефекти, се споменуваат дијареја и тремор.
Терапевтска надеж во иднина е воведување на нормален ген во телото на пациентите (генска терапија).