Ileолчни киселини Многу повеќе од само растворувачи PZ - Pharmazeutische Zeitung

Од Даниел Мерк, Julулиус Полингер и Манфред Шуберт-Зилавец/Биле киселините веќе долго време се сметаат само како растворувачи за маснотии и витамини растворливи во масти. Денес знаеме дека тие исто така делуваат како сигнални молекули и дејствуваат преку нуклеарни рецептори. Покрај тоа, тие играат одлучувачка улога во регулирањето на метаболизмот на глукозата и липидите.

Ileолчните киселини се амфифилни стероиди кои се формираат во црниот дроб од холестерол и се лачат во тенкото црево преку жолчните канали. Вишокот на жолчката е концентриран во жолчното кесе, се чува и се ослободува кога е потребно. Урсодеоксихоличната киселина и холната киселина се користат како лекови за лекување на заболувања на црниот дроб. Ништо од ова не е ново. Откривањето и истражувањето на двата рецептори и сензори на жолчката киселина FXR и TGR5, кои се важни за биосинтезата, транспортот и метаболизмот на жолчните киселини, предизвикаа движење во хепатологијата. Лигандите на овие рецептори можат да отворат нови опции за третман. Пример: Обетихолична киселина, дериват на кенодеоксихолична киселина, е во процес на одобрување за третман на примарен билијарен холангитис.

Краток преглед на физиологијата

"ширина =" 300 "висина =" 185 "/>

Сега на телото му се потребни жолчни киселини! Но, не само за тоа . . .

Црниот дроб е централен орган за биогена синтеза на жолчни киселини. Овие произлегуваат од холестерол преку неколку чекори на модификација. Кога се формираат жолчни киселини, основната стероидна структура се хидроксилира и се намалува, страничниот ланец се скратува и оксидира за да се формира функција на карбоксилна киселина. Ileолчните киселини се конјугираат со таурин или глицин и се додаваат во базенот со жолчни киселини. Откако ќе бидат ослободени во гастроинтестиналниот тракт, тие се апсорбираат во тенкото црево и се додаваат повторно во базенот на жолчните киселини по минување низ црниот дроб (ентерохепатична циркулација, слика 1). Дневното ново производство на жолчни киселини е околу 600 мг.

Рециклирањето на жолчните киселини доведува до додавање на жолчните киселини холна киселина (CA) и кодеодеоксихолна киселина (ЦДА) формирана во црниот дроб, како и секундарни жолчни киселини во супстанцијата на базенот. Дезоксихолна киселина (DCA), литохолна киселина (LCA) и урсодеоксихолична киселина (UDCA) се формираат во цревата од примарните жолчни киселини со помош на цревни бактерии (Слика 2).

Theолчката се чува во жолчното кесе. Органот во форма на круша, долг околу 8-10 см, се наоѓа во бајпасот на екстрахепатичниот билијарен тракт и може да собере околу 60 ml волумен, што е значително помалку од 150-175 ml жолчка од црниот дроб што се носи таму дневно. Намалувањето на волуменот се одвива преку концентрација, што може да доведе до формирање на жолчни камења. Околу три четвртини од жолчни камења главно се состојат од холестерол.

Рецептори на жолчна киселина

Слика 1: Ентерохепатичен циклус на жолчни киселини

Покрај нивната улога како детергенти за растворање на растворливи во масти компоненти на храна и како крајни производи на елиминација на метаболички холестерол, жолчните киселини имаат основни функции како сигнални молекули. Во моментов се познати два рецептори преку кои жолчните киселини ја контролираат сопствената синтеза, како и транспортот и метаболизмот: нуклеарен рецептор за фарнесоид Х (FXR) и рецептор поврзан со мембрана G протеин рецептор на протеинот G Takeda G (5).

FX рецепторите се наоѓаат особено во црниот дроб, цревата и бубрезите, каде што тие го контролираат изразувањето на бројни гени како фактори на транскрипција зависни од лиганд активирани од жолчните киселини. Овие вклучуваат, пред сè, гени на хомеостаза на жолчните киселини, како што се ензими за биосинтеза, конјугација и метаболизам на жолчните киселини и транспортните протеини на жолчните киселини. Со активирање на FXR, жолчните киселини го регулираат сопствениот метаболизам, така што рецепторот е важен механизам за негативни повратни информации. Ова има заштитна улога, особено во црниот дроб, бидејќи FXR на овој начин ги штити клетките на црниот дроб од високи токсични интрацелуларни жолчни киселини. Покрај тоа, преку контрола на други гени, FXR е вклучен во регулирањето на хомиостазата на липидите и глукозата и во некои случаи посредува антиинфламаторно дејство. Поради овие својства, нуклеарниот рецептор во моментов се испитува клинички како нова цел, особено за третман на заболувања на црниот дроб, но исто така и на дијабетес мелитус тип 2 и дебелина.

Рецепторот на жолчката киселина, заедно со Г-протеините, TGR5 се наоѓа во мембраната во бројни ткива и предизвикува многу ефекти со зголемување на интрацелуларните нивоа на cAMP. Во панкреасот, активирањето на TGR5 промовира ослободување на инсулин од бета клетките и во ентероендокрините клетки на цревата ослободување на пептид 1 сличен на глукагон (GLP-1). Покрај тоа, по активирањето на TGR5 во мускулите и масното ткиво, потрошувачката на енергија се зголемува, така што рецепторот може да претставува многу привлечна цел за третман на метаболички болести и дебелина. Покрај тоа, постојат нефропротективни и антиинфламаторни ефекти.

Сепак, идната улога на TGR5 како терапевтска цел не може да се предвиди во моментот, бидејќи активирањето на рецепторот преку сензибилизација на јонскиот канал TRPA1 доведува до сериозно чешање - несакан ефект кој е многу стресен за пациентите. Покрај тоа, несакани ефекти на разни агонисти на TGR5 врз кардиоваскуларниот систем, како и оштетување на црниот дроб и панкреасот се забележани во експерименти врз животни. Досега, само еден агонист на TGR5 е клинички истражен и - спротивно на сите очекувања - разочара.

Ileолчни киселини за терапија

Слика 2: Примарни и секундарни жолчни киселини

Урсодеоксихолична киселина (пример: Урсофалк ® 250 мг капсули) е природна секундарна жолчна киселина која е присутна само во мали количини кај хуманата жолчка. Урсодеоксихолична киселина (слика 2) се користи терапевтски:

да се растворат камењата во жолчката, кои се составени од холестерол. Камењата во жолчката не смеат да даваат никакви сенки на рентгенот и не треба да бидат поголеми од 15 mm во дијаметар. Покрај тоа, жолчното кесе мора да биде функционално и покрај камењата во жолчката;
за третман на воспаление на мукозата на желудникот како резултат на рефлукс на жолчни киселини (жолчен рефлуксен гастритис);
за третман на симптоми на примарен билијарен холангитис/цироза (ПБЦ, хронично заболување на билијарниот тракт и вклучително цироза на црниот дроб) кај пациенти без декомпензирана цироза на црниот дроб (дифузно хронично заболување на црниот дроб кај кое намалената ефикасност на црниот дроб поврзана со болеста не може да се компензира повеќе).

Холичната киселина е доминантна примарна жолчна киселина кај луѓето. Кај пациенти со вроден недостаток на 3β-хидрокси-Δ5-C27-стероидна оксидоредуктаза или Δ4-3-оксостероид-5β-редуктаза, биосинтезата на примарни жолчни киселини е намалена или целосно отсутна. Двете вродени болести се исклучително ретки. Преваленцата во Европа е околу три до пет пациенти со недостаток на 3β-хидрокси-Δ5-C27 стероидна оксидоредуктаза на десет милиони жители. Преваленцата на дефицит на Δ4-3-оксостероид-5β-редуктаза се проценува дека е десет пати помала. Ако не се лекуваат, не-физиолошки, холестатски и хепатотоксични метаболити на жолчните киселини се формираат во црниот дроб, серумот и урината. Ова може да доведе до дисфункција на црниот дроб и на крајот опасно по живот, откажување на црниот дроб. Лекот за сирачиња Орфакол ® содржи холна киселина и е индициран кај возрасни и деца од една месечна возраст кои имаат вроден недостаток на овие ензими.

Друго ветувачко поле на примена на жолчните киселини и нивните аналози е безалкохолен замастен црн дроб, за кој во моментов не е достапна терапија со лекови.

Внимание замастен црн дроб

Безалкохолно заболување на замастен црн дроб (НАФЛД) опфаќа спектар на болести кои се карактеризираат со зголемено складирање на маснотии во црниот дроб. Овие вклучуваат, меѓу другите

едноставна стеатоза на црниот дроб (безалкохолен замастен црн дроб, НАФЛ),
безалкохолен масен хепатит на црниот дроб (NASH) и
цироза на замастен црн дроб.

"ширина =" 240 "висина =" 228 "/>

Замастениот црн дроб може да го оштети органот до цироза.

Зголеменото складирање на маснотии во црниот дроб (стеатоза) се дефинира како акумулација на липиди во повеќе од 5 проценти од хепатоцитите. Сите земји во западната хемисфера имаат голема преваленца за НАФЛД. Преваленцата во моментов има помеѓу 20 и 30 проценти, за НАШ помеѓу 3 и 16 проценти. Повеќето азиски и земјите во развој имаат мала преваленца на НАШ (околу 10 проценти) како резултат на традиционалниот начин на живот и диетата. Во градовите, вредноста е исто така значително поголема во овие земји.

Масното заболување на црниот дроб се гледа како хепатална манифестација на метаболичкиот синдром и стана најчеста хронична болест на црниот дроб во западните земји. До 100 проценти од погодените се дебели, до 75 проценти имаат дијабетес мелитус тип 2 и до 90 проценти имаат нарушување на метаболизмот на липидите. NAFLD може да се опише како ендемичен во Европа и претставува значителен товар за здравствениот систем. Затоа итно се потребни иновативни опции за терапија.

Пациентите со слаба дебелина на црниот дроб (НАФЛ) покажуваат мала или никаква прогресија. Сепак, околу 10-20 проценти од погодените развиваат безалкохолен стеатохепатитис (НАСХ), кој се карактеризира со оштетување на клетките на црниот дроб, воспалителни реакции и фиброза. Покрај тоа, пациентите со замастен црн дроб се изложени на зголемен ризик од развој на хепатоцелуларен карцином (HCC), особено оние со повисока фиброза. Липотоксичност, инсулинска резистенција и оксидативен стрес придонесуваат за хепатоцелуларно оштетување.

NASH сега е причина за 10 проценти од сите трансплантации на црн дроб и е на третото место зад хепатит Ц и алкохолен замастен црн дроб.

Промената на животниот стил е единствената опција

Нема насочена фармакотерапија за NAFLD. Фокусот на сегашните опции за третман е губење на тежината и одржлива промена во начинот на живот.

Бидејќи инсулинската резистенција е тесно поврзана со NASH, метформин, пиоглитазон и витамин Е се клинички тестирани за оваа индикација. Со оглед на резултатите од отрезнувачката студија, комбинацијата на метформин и пиоглитазон не се препорачува за третман на НАСХ без дијабетес мелитус. Упатството на Американската асоцијација за проучување на болести на црниот дроб (ААСЛД) препорачува витамин Е како антиоксиданс кај пациенти со недијабетични, хистолошки потврден НАШ.

Се тестираат нови активни состојки

"ширина =" 180 "висина =" 310 "/>

Метаболичен синдром и безалкохолен замастен црн дроб: тука има јасни врски. Намалувањето на телесната тежина се смета за златен стандард во терапијата.

Во моментов има бројни интересни кандидати за развој во клиничките испитувања, вклучително и агонистот FXR, абетихолична киселина (Слика 3). Ова беше тестирано против плацебо во 72-неделна студија во фаза II (FLINT) кај 283 возрасни пациенти со NASH.

Кај 45 проценти од пациентите во групата обетихолна киселина, хистологијата на црниот дроб значително се подобрила во резултат, во споредба со 21 процент во плацебо групата. Покрај тоа, имаше значително подобрување во вредностите на ензимите на црниот дроб во групата на абетиколна киселина. Со сигурност, 10 проценти од пациентите изјавиле дека страдаат од благ до тежок чешање. Исто така, имаше мало зголемување на нивото на вкупниот и ЛДЛ холестерол. Кога хепатитисот целосно заздравел, студијата ФЛИНТ само го пропуштила прагот на значење, но ова е веројатно како резултат на тоа што не била извршена втора биопсија кај околу 30 пациенти по група.

Обетихоличната киселина (најверојатно име на производ Ocaliva) во моментов е во доцна фаза на клинички развој за третман на примарен билијарен холангитис (ПБЦ, порано примарна билијарна цироза). Одобрување за оваа индикација може да се очекува оваа година. Намената е да го покрие третманот на пациенти кои не реагираат на третман со UDCA или кои не можат да го толерираат овој лек. УДЦА во моментов е единствениот лек одобрен за третман на ПБЦ. Неговиот точен механизам на дејствување е предмет на интензивно истражување, но сè уште не е конечно разјаснет. Сепак, не може да се претпостави дека FXR ќе има одлучувачки удел во моментот.

ПБЦ е ретка болест на црниот дроб која е поврзана со автоимуно уништување на жолчните канали. PCB обично се развива бавно и незабележано, но исто така може да напредува брзо и да предизвика сериозни поплаки. Најчестите симптоми вклучуваат чешање и замор. Womenените се погодени многу почесто, веројатно 1/1000 жени над 40 години. Во Европа, околу 6 проценти од сите трансплантации на црн дроб се базираат на оваа болест.

Покрај абетихоличната киселина, и други супстанции се во напредни клинички испитувања за третман на ПБЦ. Симтузумаб е моноклонално антитело кое се тестира во три фази IIб клинички студии за третман на фиброза кај пациенти со НАСХ и примарен склерозирачки холангитис (ПСЦ). Целта на антителото е лизил оксидаза хомолог-2 (LOXL2), вонклеточен матрикс ензим кој промовира развој на фиброза преку вкрстено поврзување на колагенските влакна.

GS-4997 е инхибитор на ниска молекуларна тежина на киназата 1 што регулира сигнал на апоптозата (ASK1). Промовира воспаление, апоптоза и фиброза со зголемен оксидативен стрес поврзан со патогенезата на НАШ. Кандидатот за клинички развој во моментов се испитува во студија во фаза II кај пациенти со NASH и умерена до тешка фиброза на црниот дроб.