Инхалациони глукокортикоиди за третман на бронхијална астма

Основни термини и значење за клиничка употреба

Клаус Крогел, Мартин Ферстер, Роберт Валтер, Маргот Хенцген и Анџелика Реисиг, Јена

Бронхијална астма е примарно воспалително заболување на дишните патишта што може да се открие дури и во најблагите форми на болеста или кај асимптоматски пациенти [18, 19, 24, 45, 46]. Степенот на воспаление на бронхиите не само што ја одредува сериозноста на соодветната болест, туку исто така ги дефинира текот и фреквенцијата на егзацербации [5, 6, 16, 18]. Поради централното значење на воспалението на дишните патишта, антиинфламаторниот третман со инхалациони глукокортикоиди сега се смета за основа на терапија за постојана бронхијална астма [19, 26]. Тие имаат поволно влијание врз сите параметри поврзани со астмата, како што се морбидитет, морталитет и прогноза [18, 21, 25, 38]. Проценките претпоставуваат дека доследното спроведување на основната антиинфламаторна терапија може да спречи неколку илјади смртни случаи годишно ширум светот [2, 3, 49]. Од овие причини, примарна цел на сите напори мора да биде обезбедување на антиинфламаторна терапија на секој пациент со постојана бронхијална астма.

Дури и ако ефектот на индивидуалните инхалациони глукокортикоиди е на крајот посредуван од врзувањето за истиот интрацелуларен глукокортикоиден рецептор и фармакодинамичките разлики можат да се компензираат со соодветна доза, сепак постојат разлики во фармакокинетските својства. Овие се изразени во ефективноста и несаканите ефекти на одделните супстанции. Мноштвото достапни супстанции денес ја прави збунувачката терапија со инхалациони глукокортикоиди. Покрај тоа, супстанциите достапни денес покажуваат клинички релевантни разлики кои се однесуваат не само на дозата, туку и на инциденцата и сериозноста на несаканите ефекти. Со цел да се овозможи диференциран избор за антиинфламаторно лекување на бронхијална астма, основните фармакодинамички и фармакокинетички параметри на инхалациони глукокортикоиди се претставени подолу, со цел да се создаде основа за избор на пациент и соодветна на болеста.

Астматично воспаление на дишните патишта

опструкција на дишните патишта од различен степен,
развој на хиперодговорност на бронхиите,
мускулна хипертрофија и
ремоделирање на ткивото на дишните патишта кое е директно ограничено на перибронхијалното ткиво („ремоделирање“) и
намалувањето на функцијата на белите дробови се забрза во текот [4, 18, 21, 25].

Инхалациони глукокортикоиди

Антивоспалително дејство

Инхалационите глукокортикоиди се најефикасните антиинфламаторни лекови во моментов достапни (Таб. 2). Неговата ефикасност во третманот на бронхијална астма е докажана со бројни студии [преглед во 18, 19, 25]. Тие инхибираат хронични промени поврзани со бронхијална астма, вклучително и инфилтрација на воспалително ткиво од воспалителни клетки како што се еозинофилни гранулоцити, како и синтеза и ослободување на про-воспалителни медијатори (Слика 1). Тие, исто така, посредуваат во промена на клеточната синтеза на претежно про-воспалителни протеини во корист на формирање на претежно антиинфламаторни производи [18]. Ова не само што влијае на воспалителната микросредина во погоденото ткиво, туку исто така ги модулира специфичните функции и одржливоста на воспалителните клетки. Индиректната последица е намалување на васкуларната пропустливост и регенерација на делумно уништениот епител на дишните патишта, како и перибронхијалната фиброза на астматичните дишни патишта („ремоделирање“) (таб. 1). Овие антиинфламаторни ефекти одговараат на поволните клинички ефекти на инхалациони глукокортикоиди (слика 2).

Несакани ефекти

Несаканите ефекти на инхалационите глукокортикоиди можат да се поделат на орофарингеални и системски несакани ефекти според анатомските услови на дишните патишта. Инциденцата, сериозноста и постојаноста на несаканите ефекти на инхалационите глукокортикоиди обично се одредуваат според локацијата на таложењето:

делот што останува во областа на орофаринксот и
пулмоналниот депониран дел.

Мал дел од инхалираниот глукокортикоид веќе се апсорбира од таложење на орофаринксот. Многу поголемиот дел, сепак, произлегува од делот што првично се депонира орофарингеално, а потоа се проголта. Додека ресорбираниот глукокортикоид од орофаринксот и белите дробови влегува директно во циркулацијата, проголтаниот и гастроинтестиналниот дел од вдишаниот глукокортикоид поминува низ црниот дроб пред тој да биде системски достапен (слика 3). Количината на инхалиран глукокортикоид (= системска биорасположивост) што влегла во организмот произлегува од двата правци и е одговорна за неговите системски несакани ефекти [28, 49].

Несакани ефекти на орофаринксот

Важноста на несаканите ефекти на орофаринксот лежи првенствено во влијанието на усогласеноста на пациентот со антиинфламаторно лекување со инхалациони глукокортикоиди (дисфонија, дрозд). Поголемиот дел (околу 50-90%) од инхалационите глукокортикоиди, достапни денес, остануваат во орофаринксот (Таб. 3). Освен ако не се исплакне устата по секоја апликација, делот може да остане во орофаринксот одреден временски период пред да се испушти во стомакот со дејството на голтање. Овој процес на чистење е помалку ефикасен во одделни области на орофаринксот, како што се гласните жици, така што глукокортикоидните честички се држат долго на оваа област и можат да предизвикаат несакани ефекти (на пр. Дисфонија).

Од појавата, сериозноста и текот на несаканите ефекти на орофаринксот зависи од

инхалираната доза на соодветниот глукокортикоид,
фреквенцијата на вдишување,
системот за инхалација (сув инхалатор, мерена доза аеросол),
активност на орофаринксот на стероиди и
техниката на вдишување

од [42, 43]. Индивидуалните студии покажуваат фреквенција на локални несакани ефекти до 58% [42]. Од 10 до 30% од возрасните пациенти третирани се погодени од дисфонија (Таб. 4). Таа се заснова на миопатија на гркланските мускули и особено на мускулите на вокалисот [48, 49]. Колонизацијата на кандида во областа на орофаринксот е забележана во 4-14% од случаите. Другите несакани ефекти се однесуваат на иритација на слузницата на грлото, зголемено чистење на грлото, кашлање или губење на јачината на звукот. Сите локални несакани ефекти поврзани со употреба на инхалациони глукокортикоиди се реверзибилни и се повлекуваат целосно по завршувањето на терапијата.

Системски несакани ефекти

Во зависност од употребениот препарат (будесонид, флутиказон, беклометазон, мометазон) и инхалациониот уред (Дискус, Турбохалер, Автохалер), помеѓу 15 и 30% (Таб. 3) и кога се користи норфлуран (HFA 134a) како погонско гориво, и соодветно се подобрува Апликаторите депонираат до 60% од активната супстанција во белите дробови (слика 3). Таму, супстанцијата се раствора во водениот филмски слој на мукозата и дифундира од површинските во подлабоките ткивни слоеви на дишните патишта со различна брзина во зависност од липофиличноста и формирањето на липидни конјугати (види подолу). Неврзаниот дел влегува во циркулацијата директно, додека делот апсорбиран или врзан од клетките се одложува преку пулмоналните капилари.

Фармаколошка карактеризација

Ефектите и несаканите ефекти на лекот зависат и од неговата фармакокинетика и од нејзината фармакодинамика (Таб. 5). Фармакокинетиката ја бележи врската помеѓу времето и концентрацијата на лекот во целниот орган. Спротивно на тоа, фармакодинамиката ја одредува врската помеѓу концентрацијата и клиничкиот ефект на лекот.

Фармакодинамика

Фармакодинамиката на инхалациони глукокортикоиди зависи единствено од афинитетот на рецепторот. За да се споредат одделните супстанции за соодветните глукокортикоиди, афинитетот за врзување е поврзан со стандард (релативен афинитет за врзување, rBA). Стандард е дексаметазон, за кој е поставена rBA од 100 [10, 11]. Мометазон фуорат и флутиказон пропионат имаат најголем релативен афинитет на рецептор и се врзуваат 23 и 18 пати поцврсто со рецепторот отколку дексаметазонот (слика 4). Ова значи дека дексаметазонот мора да се понуди во 23 или 18 пати поголема концентрација на целната клетка со цел да се постигне зафатеност на рецепторот и со тоа ефект да се спореди со оној на мометазон или флутиказон. Релативниот афинитет за врзување на беклометазон-17-монопропионат (БМП) е тоа

13,5 пати повеќе од оној на Des-CIC

12 пати повеќе од будесонидот за тоа

9,3 пати повеќе од дексаметазонот. При еднаква моќна концентрација (соодветната доза на инхалациониот глукокортикоид, која е потребна за да заземе еднаков број рецептори на глукокортикоиди), антиинфламаторните ефекти на одделните супстанции во класата се идентични (Таб. 6).

Фармакокинетика

Бидејќи разликите во афинитетот на рецепторот се компензираат со прилагодување на администрираната доза, индивидуалните глукокортикоиди се разликуваат првенствено во нивните фармакокинетички својства. Сепак, фармакокинетиката не само што ја одредува антиинфламаторната ефикасност, туку истовремено ја распределува и инхалабилната глукокортикоида помеѓу саканото таложење во астматичните дишни патишта и несаканиот, системски достапен дел. Фармакокинетските параметри на инхалациониот глукокортикоид вклучуваат биорасположивост, клиренс, обем на дистрибуција, полуживот, пулмонално време на престој, конјугација на липиди, врзување на протеини во крвта и активност на стероиди при вдишување.

Орална биорасположивост

Како што е прикажано, голем дел од инхалираната доза (50-85%) се депонира во орофаринксот и, во мала мера, се апсорбира од мукозата и поголемиот дел се проголта (слика 3). Овој дел потоа се апсорбира во гастроинтестиналниот тракт и стигнува до црниот дроб преку циркулацијата на порталната вена, каде глукокортикоидот се метаболизира повеќе или помалку целосно, во зависност од супстанцијата, пред да влезе во циркулацијата (Табела 6). Оралната биорасположивост на многу инхалациони глукокортикоиди варира главно во зависност од степенот на деактивирање при првиот премин на црниот дроб (ефект на прв премин) и варира помеѓу 99%) и веднаш се апсорбира системски.

Гликокортикоидите со хидроксилна група во C21 вклучуваат и будесонид и Des-CIC [13, 32, 45]. Поради својата хемиска структура, флунисолидот во принцип може да формира и липидни конјугати. Сепак, ова сè уште не е докажано.

Липидната конјугација е специфичен за белите дробови процес што не се јавува во некоја значајна мера во другите органи. Затоа, овој имот не придонесува за обемот на дистрибуција на глукокортикоид. Локацијата на овие липидни конјугати исто така не е позната (интрацелуларна, вонклеточна). Исто така, сè уште не е јасно дали овие конјугати се јавуваат во воспалителни клетки (како Т-лимфоцити или еозинофили) кои се релевантни за патогенезата на бронхијална астма. На крајот на краиштата, во моментов не е разбрано кои или кои фактори го активираат процесот на деконјугација (хидролиза) и дали воспалението или друг патолошки процес влијае на формирање или растворање на депозитите на липидите.

Липофилност

Липофиличноста ја опишува количината на полнеж на површината на молекулата. Степенот на липофилитет ја одредува апсорпцијата на глукокортикоидот преку клеточната мембрана во бронхијалните клетки, а со тоа и времето на задржување или времето на престој во дишните патишта. Колку е поголема липофиличноста, толку е поголема пропорцијата апсорбирана од клетките, и колку подолго лекот останува во дишните патишта. Лековите со висока липофилност имаат и висок степен на неспецифично врзување со липидите и протеините, што пак им овозможува широко дистрибуирање во телесното ткиво (поголем обем на дистрибуција). Поради ова својство, липофилните инхалациони глукокортикоиди како мометазон, флутиказон или циклесонид имаат долг полуживот (Таб. 6).

Вдишување и примена

Покрај фармакодинамиката и фармакокинетиката на инхалациони глукокортикоиди, механизмот за апликација и апликаторот ставен на располагање во секој случај се од важност за видот и активноста на инхалираната супстанција. Во однос на структурата, функцијата и ракувањето, постојат четири категории на уреди за вдишување. Овие вклучуваат:

Аеросоли со мерена доза на погонско гориво (pMDI, инхалатори со мерена доза) со и без дистанца
Системи за инхалација во прав (ДПИ)
Небулизатор на авион (НЕБ)
Ултразвучен небулизатор (US-NEB)

Инхалатори со мерена доза контролирани од погон сега се достапни само како инхалатори без ЦФЦ. Со користење на растојанија, таложењето на орофаринксот се намалува неколку пати, а во исто време се зголемува и пулмоналното таложење. Ова е особено важно при вдишување на тематски стероиди. Не е потребна директна координација помеѓу активирањето на спрејот и инспирацијата.

Инхалатори за прав се користат за да се направат прашкасти лековити супстанции достапни за вдишување без дополнителни погонски горила. Сувата прав може да се користи во дози со единечна капсула (на пр. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), капсули со повеќе револуции или единечни дози со плускавци (на пр. Diskus® и Diskhaler®) или како целосен резервоар (на пр. Turbohaler® и Novolizer®) се достапни. Деагломерацијата, а со тоа и генерирањето на дишечки честички, како доставувањето на дозата, зависи од првичниот инспираторен респираторен проток. Оптималните инспираторни текови се различни за одделните уреди. Со инспираторен проток од 60 l/min или повеќе, има добро таложење на лекови во бронхијалниот систем. Дали може да се примени таков проток, зависи од степенот на опструкција на дишните патишта, а со тоа и од отпорноста. Количината депонирана орофарингеално или белодробно варира помеѓу индивидуалните системи за вдишување (Таб. 3).

Индикации за третман на глукокортикоиди

Според сегашните валидни препораки [17], инхалациони глукокортикоиди се индицирани кај возрасни ако е исполнет барем еден од следниве критериуми:

Астматични симптоми во текот на денот, во повеќето денови од неделата (сериозност II)
Ноќни поплаки со фреквенција повеќе од двапати месечно (ниво на сериозност II)
Тешки постојани форми (сериозност III)
Најтешки форми зависни од глукокортикоиди (сериозност IV)
После акутно влошување да се продолжи со орална терапија со глукокортикоиди, без оглед на сериозноста [36]

Дури и ако не е веднаш видливо на прв поглед, корисно е администрирање на инхалациони глукокортикоиди паралелно со системска терапија. Со комбинацијата, може да се заштедат системски глукокортикоиди [36] или орални глукокортикоиди да се намалат порано [33]. Комбинацијата на локални и системски глукокортикоиди се покажа како корисна и кај пациенти примени во болница за акутно влошување. Дополнителната администрација на инхалациони глукокортикоиди за 21 ден ја намали употребата на бета2 миметики и фреквенцијата на повторувања кај оваа популација [36].

Глукокортикоидна терапија во бременост

Во принцип, анти-астматичните лекови за третман на бронхијална астма, исто така, може да се користат непроменети за време на бременоста [36]. Со постојан антиинфламаторно лекување се намалува бројот на тешки егзацербации на астма и хоспитализации во текот на бременоста. Неколку студии не покажаа поврзаност помеѓу терапијата со инхалациони глукокортикоиди од првата и втората генерација и инциденцата на вродени малформации или перинатално оштетување. Исто така, нема контраиндикација за инхалациони глукокортикоиди за време на доењето, бидејќи тие не влегуваат во мајчиното млеко. Затоа, ризикот од фетално или перинатално оштетување од губење на контрола на астмата е далеку поголем од ризикот од несакани ефекти од лековите. Сепак, нема искуство со циклесонид, така што не треба да се користи за време на бременоста.

Индикација за диференцијална терапија

Кои заклучоци може да се извлечат од споредбата на моментално достапните инхалациони глукокортикоиди? Со цел да се одговори на ова прашање, има смисла да се дефинира индивидуалната клиничка почетна ситуација (Таб. 8). Во принцип, антиинфламаторно дејство во дишните патишта е пожелно кај бронхијална астма. За ова може да се користат сите инхалациони глукокортикоиди. Ова се однесува особено на пациенти со добра усогласеност и без истовремени болести или ако веќе е започната терапија е добро толерирана.

Меѓутоа, се појавуваат услови за специјален инхалационен глукокортикоид, доколку овие фактори не се применуваат. Во случај на ограничена усогласеност, нередовно или неконтролирано внесување и сериозно оштетување на органите, циклесонидот е безбедна опција поради неговата примена само еднаш на ден и практично недостаток на системска биорасположивост дури и со повеќе дневни дози [39, 40]. Истото важи и за постари пациенти со загрозена или манифестирана катаракта, глауком, дијабетес мелитус (нетолеранција на гликоза). Друга индикација за цикесонид е кога се појавуваат несакани ефекти за време на третманот со супстанции од втора генерација (претежно орални несакани ефекти). Во оваа ситуација, постои можност да се избегнат несакани ефекти со циклесонид. Конечно, поради својата минимална системска биорасположивост, циклесонидот е исто така погоден за третман на деца ([email protected]

Табела 1. Патофизиолошки промени и како резултат на клинички поплаки

Оштетување на епителот, уништување, инхибиција на цилијарниот апарат

• склоност кон инфекции

• Симптоми (кашлица, опструкција) по вдишување на надразнувачи во нашето непосредно опкружување (чад, магла, студ, растворувачи, итн.) Или

• Симптоми на физички напор (спорт, хипервентилација)

• Диспнеа при мирување или

• Симптоми на физички напор

• Забрзано опаѓање на функцијата на белите дробови,

• Фиксација на опструкција на дишните патишта во текот

Таб. 2. Тековно достапни инхалациони глукокортикоиди и препорачана доза за третман на бронхијална астма