Исавуконазол - нов азол антифунгален лек за инвазивни габични инфекции
Инго Сток, Бон
Исавуконазол е нов дериват на триазол со добра активност против бројни габи, вклучувајќи ги Aspergillus и многу видови Mucoraceae. Неодамна беше одобрен од Европската комисија за третман на возрасни со инвазивна аспергилоза или мукормикоза. Рандомизирана, двојно слепа студија покажа дека нејзината ефикасност во третманот на инвазивна аспергилоза не е инфериорна во однос на конвенционалниот третман со вориконазол. Во дополнителна отворена студија може да се документира дека изовуконазолот во терапијата на инвазивна мукормикоза доведува до слични резултати како и стандардната терапија со амфотерицин Б и посаконазол. Како и другите азоли од втора генерација, исавуконазолот е достапен во интравенска и орална формулација, има поволни фармакокинетски својства и е подобро толериран и помалку интеракции со други супстанции отколку вориконазол.
Терапија со лекови 2016; 34: 478-81.
Инвазивната аспергилоза и мукормикозата се габични заболувања со висока смртност и неколку опции за третман. Во прилог на амфотерицин Б, супстанциите што се користат во овие болести примарно вклучуваат азолни антимикотици од втора генерација како што се посаконазол (Ноксафил ®) и вориконазол (VFend). Тие покажуваат широк спектар на активност и се достапни во орални и интравенски формулации. Сепак, при земање на овие супстанции, постојат многу интеракции со лекови, некои сериозни непожелни ефекти и биорасположивост што е силно зависно од поединецот што треба да се разгледа. Исавуконазол (Кресемба) е одобрен од Европската комисија во ноември 2015 година како втора генерација на азол антимикотик за третман на возрасни пациенти со
- инвазивна аспергилоза, или
- Мукормикоза која не може да се третира со амфотерицин Б.
Антифунгалниот лек претходно беше назначен како лек за сирачиња.
Механизам на дејствување и структура
Исавуконазол има првенствено фунгицидно дејство. Како и повеќето други азоли, тој инхибира зависен од цитохром P450 (CYP) ланостерол-14-алфа-деметилаза, што е од суштинско значење за синтезата на ергостерол во габичната клеточна мембрана [4]. Инхибицијата на ензимот доведува до акумулација на метилирани стероли во мембраната, што ги менува нивните својства. Како резултат, токсичните претходници на ергостерол се акумулираат во мембраната, што на крајот доведува до смрт на габичната клетка [4].
Исавуконазол припаѓа на триазолите на азолските антифунгални агенси. Страничната рака на молекулата (Сл. 1) предизвикува зголемено врзување за врзувачкиот џеб во CYP51 протеинот, кој е одговорен за широкиот спектар на активност на супстанцијата и за активноста против некои габи кои се отпорни на други азоли [4].
Сл. 1. Структура на изовуконазол
Фармакокинетика и дозирање
Исавуконазониум сулфат, производ на лекови со изовуконазол, е достапен во интравенски и орални формулации. По интравенска и орална администрација, претходникот брзо се разложува на активната состојка од плазматските естерази [13]. Дозата за инфузии и орална администрација е иста: шест дози од 200 mg изовуконазол се даваат на секои осум часа во период од 48 часа (доза на утовар), проследено со 200 mg доза на одржување еднаш на ден [1]. Времетраењето на третманот зависи од одговорот на пациентот на третманот. Ако терапијата трае повеќе од шест месеци, односот ризик-корист треба внимателно да се измери [1].
За разлика од вориконазол и посаконазол, изовуконазониум сулфат е лесно растворлив во вода. Затоа, интравенската формулација не бара растворање со циклодекстрин-носач. Така, е елиминирана нефротоксичноста поврзана со циклодекстрин-возило, забележана со интравенска администрација на вориконазол и посаконазол [15].
Исавуконазол покажува линеарна и зависна од доза фармакокинетика кај здрави возрасни лица. Оралната биорасположивост е 98% [10, 11], така што е можно да се префрли помеѓу орална и интравенска форма на администрација. Апсорпцијата на супстанцијата не е под влијание на внесувањето храна [9]. Серумската концентрација на активната состојка покажува само мали разлики во зависност од индивидуата [13]. Исавуконазолот има голем обем на дистрибуција, терминален полуживот од 100 до 130 часа и е повеќе од 99% врзан за протеините во плазмата кај луѓето [10, 11]. Супстанцијата се излачува преку измет и урина [1]. Не е потребно прилагодување на дозата кај пациенти со бубрежно оштетување или бубрежна инсуфициенција или кај пациенти со благо и умерено оштетување на црниот дроб [1, 12].
Ин витро активност и отпорност
Исавуконазол има широк спектар на активност. Слично на вориконазол и посаконазол, супстанцијата покажува добра ин витро активност против сите видови на кандида, вклучувајќи ги C. guilliermondii, C. krusei и C. glabrata [1, 8, 14]. Сепак, минималните инхибиторни концентрации (МИЦ) против последниве „габички квасец“ се повисоки отколку во однос на другите видови Кандида (таб. 1) Флуконазол и/или вориконазол отпорни на сорти C. glabrata се делумно откриени со изовуконазол (МИЦ 1 до> 8 µg/ml) [2].
Таб. 1. Ин-витро подложност на избрани габи на изовуконазол [2, 3, 8, 17]
Опсег на МИЦ
[μg/ml]
МИЦ: минимална инхибиторна концентрација; MIC50: максимална MIC вредност за 50% од сите соеви на испитаната популација; MIC90: максимална MIC вредност за 90% од сите соеви на испитаната популација
Исавуконазолот обично е ефикасен против други „квасеци“ како што се криптококи, родотурула, видови трихоспорон и сахаромицес церевизија [7, 14]. Видовите Aspergillus како што се A. fumigatus, A. flavus и A. niger исто така се евидентираат со изовуконазол (таб. 1) Исавуконазол е делумно активен против соединенијата A. fumigatus кои се отпорни на други азоли. Соединенијата A. fumigatus со вкрстена отпорност на сите азоли (вклучително и изовуконазол) кои се појавија во Европа во последниве години обично имаат мутации во гените CYP51 кои кодираат ланостерол 14-алфа-деметилаза [3, 16] Исавуконазолот е активен и против повеќето дерматофити. Од друга страна, супстанцијата нема или има само ограничена ефикасност против видовите Фузариум и некои видови Скедоспориум [7, 14]. Габите од семејството Mucoraceae (ред: Mucorales) често се отпорни на конвенционалните азоли (со исклучок на посаконазолот) [7]. Спротивно на тоа, изовуконазолот покажува релативно добра ин витро активност против бројни клинички релевантни видови Mucoraceae (таб. 1).
Клиничка апликација
Од клучно значење за одобрување на изовуконазол за третман на инвазивна аспергилоза се резултатите од рандомизирана двојно слепа студија во која беше испитана не-инфериорноста на изовуконазол во споредба со вориконазол во првиот третман на инвазивна аспергилоза и други инвазивни габични инфекции (СИГУРНА студија) [5, 7]. 516 пациенти со докажана или сомнителна инвазивна габична инфекција беа рандомизирани во сооднос 1: 1 и добија или изовуконазол или стандардна терапија со вориконазол. Од 231 пациент со докажана или осомничена инвазивна аспергилоза, 123 примале изовуконазол и 108 прима вориконазол. Средното времетраење на третманот беше 45 дена, а примарната крајна точка на студијата беше смртноста од сите причини на 42-от ден.
Стапките на смртност на 42-от ден не се разликуваат значително во студијата (сите пациенти: 19% во раката на изовуконазол наспроти 20% во раката на вориконазол, со инвазивна аспергилоза: 19% наспроти 22%). Клиничкиот одговор (целосен или делумен одговор) исто така беше сличен (сите пациенти: 35% во раката на изовуконазол наспроти 36% во раката на вориконазол, со инвазивна аспергилоза: 35% наспроти 39%).
токсичност
Изавуконазолот е релативно добро толериран во досегашните клинички студии. Во студијата БЕЗБЕДНО, значително помалку хепатобилијарни нарушувања (9% наспроти 16%, p = 0,016), промени на кожата и поткожното ткиво (33% наспроти 42%, p = 0,037) и визуелни нарушувања (15% наспроти 27%) се пронајдени со изовуконазол., p = 0,002) како што е документирано за вориконазол [5, 18]. Најчестите несакани ефекти поврзани со третманот со изовуконазол вклучуваат гастроинтестинални настани како гадење, повраќање, дијареја, абдоминална болка и запек, диспнеа или акутна респираторна инсуфициенција, кашлица, болка во грбот, торакална болка, главоболка, сонливост, осип на кожата, пруритус и хипокофлебитис, а исто така се јавуваат често зголемени вредности на ензимите на црниот дроб на [1, 18]. За разлика од другите триазоли, под кои се продолжува QT интервалот, честопати се забележува скратување на QT во зависност од концентрацијата со изовуконазол [1]. Во студија со 257 пациенти кои биле погодени од инвазивни габични инфекции, 17 (7,5%) пациенти покажале скратување на QT за повеќе од 60 милисекунди (во споредба со почетната линија) на изовуконазол [15]. Клиничкото значење на скратувањето на QT интервалот е нејасно [7].
Интеракции со лекови и контраиндикации
Заклучок
Поради добрата активност против Aspergillus и многу видови Mucoraceae, неговата поволна фармакокинетика, помал број на метаболички интеракции на лекови во споредба со вориконазол и релативно добра подносливост, изовуконазол сигурно ќе биде трајно средство за лекување на инвазивна аспергилоза и мукормикоза. За да може конечно да се процени важноста на супстанцијата во третманот на овие ретки болести, потребни се компаративни студии со други антимикотици (особено амфотерицин Б). Во овој контекст, вреди да се спомене дека исавуконазолот е одобрен од Управата за храна и лекови на САД (ФДА) за третман на мукормикози без ограничувања во однос на другите терапии и во Европа кога формулациите за амфотерицин Б не се применливи. Понатамошните студии ќе разјаснат до кој степен изоваконазолот може да се користи за инвазивни габични инфекции со други ретки патогени. Резултатите добиени од студијата ВИТАЛ се охрабрувачки [13]. Спротивно на тоа, се чини дека изовуконазол е инфериорен во однос на стандардната терапија ехинокандини кај инвазивни инфекции со кандида [18].
Д-р рер. нат Инго Акции студирал биологија во Бон со фокус на микробиологија. За време на неговиот докторат на Институтот за медицинска микробиологија и имунологија (Оддел за фармацевтска микробиологија) таму, тој се занимаваше со природна чувствителност на антибиотици на ентеробактериите и ги карактеризираше, меѓу другото, и бета-лактамазите во Јерсинија. Инго Сток е хонорарен писател на науки од 2001 година и редовно пишува статии за терапија со лекови и медицински месечно за фармацевти.