Ивабрадин

Намалување на срцевиот ритам со инхибиција на каналот If

Томас Мајнерц, Хамбург, Ред.

Ивабрадин (Прокоралан) го намалува срцевиот ритам со блокирање на каналот If во плазматската мембрана на клетките на пејсмејкерот на синусниот јазол. Новиот лек нуди терапевтски пристап за голем број кардиоваскуларни заболувања. Според моменталната студија и одобрението, ивабрадин во моментов е најпосакувана клиничка апликација кај пациенти со коронарна артериска болест и стабилна ангина пекторис за кои бета-блокаторите се контраиндицирани или кои не можат да ги толерираат.
Терапија со лекови 2006; 24: 308-13.

Намалување на срцевиот ритам: со кои лекови?

Намалувањето на срцевиот ритам е терапевтски индицирано за голем број кардиоваскуларни заболувања. Оваа цел може да се постигне со блокатори на бета-рецептори, иако со прифаќање на дополнителни пожелни и непожелни несакани ефекти, како на пр.

Намалување на крвниот притисок,
негативен инотропен ефект,
Оштетување на AV спроводливоста,
Вазо- и бронхоконстрикција, исто така
несакани ефекти на централниот нерв (депресија, нарушувања на спиењето).

Досега, тешко дека постојат практични фармакотерапевтски алтернативи за намалување на отчукувањата на срцето со употреба на блокатори на бета-рецептори.

Срцевите гликозиди имаат само минимално дејство за намалување на срцевиот ритам врз синусниот ритам, блокаторите на калциумовите канали на типовите дилтиазем и верапамил мора да се дозираат во високи дози за да се намали пулсот, при што покрај јасно негативниот инотропен ефект, дел од ефектот на намалување на срцевиот ритам се антагонизира со истовремена вазодилатација . Амиодарон, кој е доста ефикасен во намалувањето на отчукувањата на срцето со доза на одржување, доведува до бројни и понекогаш сериозни несакани ефекти во долготрајната терапија и може да се користи само во исклучителни случаи со оваа индикација.

Потрагата по други супстанции за намалување на срцевиот ритам кои не се ефикасни со блокирање на бета рецепторите датира од повеќе од две децении.

Првиот од низата супстанции што биле клинички тестирани е дериватот на клонидин алинидин. Алинидин, исто така, предизвика дозно зависно намалување на срцевиот ритам кај луѓето и имаше анти-исхемична и анти-ангинална ефикасност [1, 2]. Понатамошниот развој на оваа супстанца беше прекинат поради негативниот инотропен ефект и вонкардијалните несакани ефекти. ULFS-49, дериват на бензазепинон, исто така, имаше релативно селективен ефект на брадикардизација, но не беше дополнително развиен клинички поради чести несакани ефекти. Затебрадин, исто така релативно специфична брадикардизирачка супстанција, исто така не беше клинички развиена поради истовремено продолжување на QT интервалот како фактор на ризик за активирање на потенцијално заканувачки вентрикуларни аритмии [3].

Единствената релативно селективно ефикасна супстанца за брадикардизација што е моментално достапна и е клинички развиена понатаму, е ивабрадин (Procoralan®). Оваа супстанца ја инхибира таканаречената Ако струја под различни експериментални услови, во зависност од дозата или концентрацијата. Оваа струја е клучна за генерирање на електрични импулси во синусниот јазол. Ивабрадин исто така ги инхибира другите јонски струи, кои се исто така одговорни за функцијата на синусниот јазол, но само во дози и концентрации кои се значително повисоки од оние што се користат клинички.

Намалување на срцевиот ритам: преку кој механизам?

Спонтаната дијастолна деполаризација на синусниот јазол се јавува преку интеракција на најмалку четири јонски струи:

Намалување на надворешната струја на калиум јон (Ik) што беше активирано од претходниот потенцијал на дејство
Активирање на временска зависна внатрешна струја (ако)
Активирање на две струи на калциум јон, една долготрајна и една привремена (и двете внатрешни струи на јон на калциум)

Ако струјата е откриена во 1979 година од Браун и соработници [4] и детално ја карактеризираат ДиФранческо и соработниците [5]. Авторите ја нарекоа оваа струја „Смешна“ затоа што оваа струја изненадувачки се носи како нето внатрешна струја и од јони на натриум и од калиум и полека се активира со хиперполаризација. Ако струјата ја одредува стрмноста на фазата на дијастолна деполаризација до праг од околу -40 mV, што на крајот го одредува интервалот помеѓу два последователни акциони потенцијали.

Каналите If кои се одговорни за ако струјата се т.н. HCN јонски канали, т.е. јонски канали активирани со хиперполаризација и модулирани од циклични нуклеотиди. Постојат четири различни изоформи од нив (HCN 1 до 4), кои се разликуваат по нивните својства и нивната дистрибуција во различни ткива [5]. HCN каналите се изразени во срцето, мрежницата и мозокот. Изоформата што главно се забележува во срцето е каналот HCN-4, кој се забележува не само во синусниот јазол, туку и со мала густина во AV јазолот и системот Пуркиние. Во нормални услови, овие канали не се активни во последните структури. Во патолошки услови, сепак, овие канали можат да станат активни, на пример, при срцева слабост и срцева хипертрофија.

Ивабрадин: намалување на срцевиот ритам со инхибиција на каналот If

Ивабрадин се врзува специјално за интрацелуларно лоцираните рецептори на каналите If на плазматската мембрана на пејсмејкерските клетки на синусниот јазол. Ова резултира со инхибиција на ако струјата. Директна последица е изедначување на текот на дијастолната деполаризација и со тоа намалување на отчукувањата на срцето (слика 1).

Овој механизам е докажан експериментално кај разни видови (на пример [10]). Ивабрадин го инхибира овој канал за време на фазата на деполаризација (т.е. во отворена состојба). Инхибицијата на каналот на овој начин ги прави ефектите на Ивабрадин поизразени при повисоки отчукувања на срцето. Во значително повисоки дози на ивабрадин од оние што се користат клинички (60 пати повисоки од терапевтските дози), постои и помалку изразена инхибиција на калциумовиот канал од типот L, додека каналите на калциум од типот Т не се под влијание на ивабрадин. Ивабрадин не влијае на натриумовите или калиумовите јонски струи на клетката на синусниот јазол.

Фармакокинетика

Ивабрадин покажува линеарна фармакокинетика во опсегот на дози од 0,5 до 24 мг. Важните фармакокинетски параметри се сумирани во Табела 1 [12].

Откако лекот брзо се ослободува од таблетите, тој брзо и скоро целосно се апсорбира: кога се зема на празен стомак, максималните концентрации во плазмата се постигнуваат по еден час. Земањето заедно со оброци може да го одложи времето што е потребно за да се достигнат максималните плазматски концентрации за околу еден час; плазматската концентрација се зголемува за околу 20-30%. Се препорачува да се зема со оброци.

Ивабрадин е предмет на прв ефект на поминување во цревата и црниот дроб.

Метаболизмот се одвива исклучиво преку изоензим 3А4 на цитохром P450 (CYP). Главниот активен метаболит е N-деметилиран дериват, кој исто така се деградира преку CYP3A4.

Бидејќи ивабрадин има само мал афинитет кон CYP3A4, не треба да се очекува дека ќе влијае на други лекови кои исто така се метаболизираат преку овој изоензим. Од друга страна, треба да се очекуваат интеракции со индуктори и инхибитори на CYP3A4: истовремена администрација на силни CYP3A4 инхибитори е контраиндицирана, не се препорачува комбинација со умерено силни инхибитори, а особено внимание се препорачува при истовремена терапија со индуктори на овој изоензим.

Ивабрадин и неговите метаболити се излачуваат во еднакви делови со измет и урина.