Кетогена диета која се користи за лекување на отпорни на лекови
Детска клиника и поликлиника на Техничкиот универзитет во Минхен Детска клиника Швабинг (раководител на комесарот: Унив.-проф. Д-р Ј.К. Питерс) Кетогена диета за третман на епилепсии отпорни на лекови и метаболички дефекти во детството lубовница на iseизела Марија Комплетна копија од медицинскиот факултет на Техничкиот универзитет во Минхен Дисертацијата е одобрена за да се добие академска диплома доктор на медицина. Претседавач: Унив.-Проф. Д-р D. Neumeier Испитувач на дисертацијата: 1. Прив.-Доз. Д-р F. A. M. Baumeister 2. Унив.-Проф. Д-р Дисертацијата е доставена до Техничкиот универзитет во Минхен на 1 септември 2003 година и е прифатена од Медицинскиот факултет на 12 ноември 2003 година.
Болеста е работа. За Лиза, Фредерик, Лука, Каојлиг, Питер, Никола, Пол, Ксенија, Флоријан, nаник, Julулијан, Дује и Елени, како и нивните родители, од кои научив многу. 2
СОДРИНА I Структура 4 II Список на табели 11 III Список на слики 12 А ВОВЕД 13 1 Дефиниција на кетогената диета (КД) 13 2 Цели на докторската теза 13 Б ПРЕГЛЕД НА КД 14 1 ИСТОРИЈА НА КД 14 2 БИОХЕМИЧКИ И ФИЗИОЛОШКИ ОСНОВИ НА КД 15 2.1 Кетонски тела 16 2.2 Физиологија 16 2.3 Кетогенеза 18 2.4 Регулирање на кетогенеза 19 2.5 Кетонемија 22 2.6 Церебрален метаболизам на кетонските тела и кетолиза 24 3 МЕХАНИЗМИ НА КД 24 4 КД ВО МЕТАБОЛИЗАМ ДЕФЕКТИ 27 4.1 Дефект на транспортер на гликоза 27 4.2 Дефицит на пируват 28 4.3 Нарушувања на респираторниот ланец во комплексот I 29 4.4 Инфантилен дефицит на фосфо-фрукто-киназа 29 4.5 Лафора болест 30 5 KD ВО ФАРМАКОРЕЗИСТИЧКА ЕПИЛЕПСИЈА 30 5.1 Дефиниција на фармакорезистентна епилепсија 30 5.2 Улога на новите антиконвулзиви во фармакорезистентната епилепсија 31 5.2.1 5.2.1 5.2.1 Оксарбазепин 32 5.2.3 Топирамат 33 5.2.4 Леветирацетам 33 5.2.5 Фелбамат 34 4
5.3 Ефективност на КД кај фармакорезистентна епилепсија 35 5.4 КД кај Рет-ов синдром 37 6 КОНТРАИНДИКАЦИИ НА КД 37 6.1 Метаболни дефекти 37 6.2 Други контраиндикации 38 6.3 Дијагностика 41 7 ИЗВРШУВА OFЕ НА КД 42 7.1 Кај епилепсија отпорна на третман 42 7.1.1 Форма и пресметка на КД 42 7.1 .1.1 Класичен КД 42 7.1.1.2 Пресметка на класичната КД 43 7.1.1.3 МКТ диета 45 7.1.2 Фаза на прилагодување 48 7.1.3 КД и антиконвулзиви 51 7.1.4 Долготрајна терапија 52 7.1.5 Завршува КД 53 7.2 Во случај на метаболички дефекти 54 7.2. 1 Дефект на транспортер на гликоза 54 7.2.2 Дефицит на пируват дехидрогеназа 54 7.2.3 Дефекти на респираторниот ланец 54 8 Странични ефекти и компликации на КД 55 8.1 Несакани ефекти и компликации во фазата на прилагодување 55 8.1.1 Одложен почеток на кетоза 56 8.1.2. Хипогликемија 56 8.1.3 Апатија 56 8.1.4 Гадење и повраќање 57 8.1.5 Дехидратација 57 8.1.6 Одбивање да се јаде 57 8.2 Несакани ефекти и компликации во долготрајната терапија 58 8.2.1 Недостатоци во КД 58 8.2.1.1 Нарушувања во метаболизмот на калциум-фосфат и коска 58 8.2.1.2 Хипопротеинемија 60 8.2.1.3 Недостаток на карнитин 59 8.2.1.4 Недостаток на селен 61 8.2.1.5 Недостаток на цинк 61 8.2.1.6 Недостаток на тиамин и оптичка атрофија 61 8.2.1.7 Недостаток на бакар и потиснување на коскена срцевина 61 5
8.2.2 Раст и зголемување на телесната тежина 61 8.2.3 Несакани ефекти на гастроинтестиналниот тракт 62 8.2.3.1 Запек 62 8.2.3.2 Одбивање да се јаде 62 8.2.3.3 Чувство на глад 62 8.2.3.4 Панкреатит 63 8.2.4 Несакани ефекти на метаболизмот 63 8.2.4.1 Метаболна ацидоза 63 8.2.4.2 Хиперлипидемија 63 8.2.5 Несакани ефекти од хематологија 64 8.2.6 Нефролитијаза и нефрокалциноза 64 8.2.7 Несакани ефекти на срцето 65 8.2.7.1 Продолжување на времето на QT 65 8.2.7.2 Кардиомиопатија 65 8.2.8 Оштетување на базалните ганглии 66 9 ДРУГИ ЕФЕКТИ НА КД 66 9.1 Развој и однесување 66 9.2 Квалитет на живот 67 10 РЕЗИМЕ 68 ОБЈАВУВАА НА КД 69 1 Позадина 69 2 Цел 69 3 Метод 69 4 Резултати 70 5 Дискусија 70 Д ЕФЕКТИВНОСТ НА КД ВО ФАРМАКОРЕЗИСТНА ЕПИЛЕПСИЈА 72 1 Позадина 72 2 Цел 72 3 Метод 72 4 Пациенти 73 5 Резултати 74 6 Дискусија 79 6
Е ПРОМЕНА ВО КАРНИТИНСКИОТ МЕТАБОЛИЗАМ ПОД КД 81 1 Позадина 81 2 Цел 82 3 Метод 82 4 Пациенти 82 5 Резултати 83 6 Дискусија 84 Ф Странични ефекти на КД кај пациенти со фармакорестичка епилепсија 85 1 Позадина 85 2 Цел 85 3 Методи 86 4 Резултати 87 4.1 Гастроинтестинални 87 4.2 Раст и зголемување на телесната тежина 87 4.3 Срцеви несакани ефекти 89 4.3.1 Продолжување на времето на QT 89 4.3.2 Кардиомиопатија 90 4.4 Бубрежни несакани ефекти 90 4.4.1 Креатинин 90 4.4.2 Уреа 90 4.4.3 Урична киселина 91 4.4.4 Калциум/креатинин Количина 91 4.4.5 Нефролитијаза и нефрокалциноза 91 4.5 Киселинско-базна рамнотежа 92 4.5.1 Крвни гасови 92 4.5.2 Лактат 92 4.6 Калциум-фосфат и метаболизам на коските 92 4.6.1 Калциум 92 4.6.2 Фосфат 93 4.6.3 Витамин Д 93 4.6.4 Паратироиден хормон 93 7
4.6.5 Проклолаген-1 пептид 94 4.6.6 Колагенски врски 94 4.7 Метаболизам на липидите 94 4.7.1 Холестерол и триглицериди 94 4.7.2 Слободни масни киселини 95 4.8 Метаболизам на протеини 95 4.8.1 Албумин 95 4.8.2 Вкупен протеин 96 4.9 Метаболизам на гликоза 96 4.10 Ендокрин Промени 96 4.10.1 Тироидеа 96 4.10.2 Кортизол 97 4.11 Офталмолошки несакани ефекти 97 4.12 Хепатолошки несакани дејства 97 4.12.1 GPT и γgt 97 4.12.2 Билирубин 98 4.12.3 Холинестераза 98 4.12.4 Амонијак 98 4.13 Витамини и елементи во трагови 99 4.13.1 Витамин Б12 99 4.13.2 фолна киселина 99 4.13.3 феритин 99 4.13.4 бакар 100 4.13.5 цинк 100 4.14 електролити 100 4.14.1 натриум 100 4.14.2 калиум 101 4.14.3 магнезиум 101 4.15 хематолошки несакани ефекти 101 4.15.1 подложност на инфекција и Тенденција на крварење 101 4.15.2 Крвна слика 102 4.15.3 Коагулација 102 5 Дискусија 103 8
G ПРАКТИЧНИ ПРОБЛЕМИ ПОД KD 105 1 Позадина 105 2 Цел 105 3 Метод 105 4 Пациенти 106 5 Резултати 106 6 Дискусија 108 H КВАЛИТЕТ НА UИВОТОТ ПОД KD 108 1 Позадина 108 2 Цел 109 3 Метод 109 4 Пациенти 109 5 Резултати 111 6 Дискусија 113 I ТРЕТМАН НА ДЕФЕКТИ НА ГЛУКОЗА ТРАНСПОРТЕР СО KD 115 1 Позадина и цели 115 2 Извештај за случајот 115 3 Дискусија 116 Ј ТРЕТМАН НА ДИФЕКТИ НА ПИРУВАТА ДЕХИДРОГЕНАЗА СО КД 117 1 Позадина и цели 117 2 Извештај за случајот 117 3 Дискусија 118 К 1 Позадина и цели 118 2 Извештај за случајот 119 3 Дискусија 120 9
L ТРЕТМАН НА РЕТ СИНДРОМОТ СО KD 121 1 Позадина и цел 121 2 Извештај за случајот 121 3 Дискусија 122 М PROPOFOL СИНДРОМ ЗА ИНФУЗИЈА ВО Здружение СО KD 123 1 Позадина и цел 123 2 Извештај за случајот 124 3 Дискусија 125 N РЕЗИМЕ 126 ЛИТЕРАТУРА ЛИСТЕРАТУРА 137 10
III СПИСОК НА СЛИКИ Сл. Страна Сл. 1 15 Кетонски тела Сл. 2 17 Кетогенеза Сл. 3 19 Регулирање на кетогенеза Сл. 4 23 Церебрален метаболизам на кетонските тела и кетолиза Сл. дете на кетогена диета Сл. 7 50 Кетогенски појадок, ручек и вечера Сл. 8 71 Публикации за кетогена диета Сл. 9 80 Ефективност на кетогената диета во различни студии Сл. 10 88 Раст на висината на кетогената диета Сл. 11 88 Промена на БМИ под Кетогена диета Сл. 12 105 Прашалник за практични проблеми под кетогена диета Сл. 13 110 Прашалник за задоволство од животот Сл. 14 112 Промена на општата оценка за квалитетот на животот под кетогена диета Сл. 15 119 Промена на концентрацијата на лактат под кетогената диета кај дете со дефект на респираторниот ланец 12-ти
Сл.3а: Инсулин: Глукагон ТГ 1 КК Хепатоцит 5 Гли 3 ФС 4 КК ЛП Глц ФС Крв ФС ТГ 2 липоцит Сл.3а: Ако количникот глукагон/инсулин е низок под нормална исхрана, масните киселини (ХС) во хепатоцитите се претвораат во триглицериди ( ТГ) инсталиран (1). ТГ се транспортираат до липоцитите со употреба на липопротеини (ЛП) и се чуваат таму. Инсулинот ја инхибира чувствителната на хормоналната липаза (2) во липоцитите и со тоа ослободувањето на FS. Кога нивото на инсулин е високо, гликозата (Glc) се чува во хепатоцитите како гликоген (Gly) (3) и се распаѓа преку гликолиза за да се генерира енергија. Како резултат на ацетил-CoA се влева во биосинтезата на масни киселини (4), бидејќи ацетил-CoA карбоксилазата се активира со инсулин и така се формира повеќе малонил-CoA, подлогата на биосинтезата на масни киселини. Синтезата на кетонски тела (KK) од ацетил-CoA е инхибирана од инсулин (5). Понатаму, зголемувањето на нивото на малонил-CoA го инхибира карнитинот палмитоил трансфераза 1, а со тоа и транспортот на масни киселини низ митохондријалната мембрана, предуслов за кетогенеза (види слика 2). 20-ти
Сл. 3б: Инсулин: Глукагон TG Ac-CoA 6 7 КК хепатоцити Гли ФС КК ЛП Глц ФС Крв ФС ТГ 2 липоцит Сл. 3б: Ако количникот глукагон/инсулин е висок кога сте гладни или сте на кетогена диета, липозата осетлива на хормони (2) активирани во липоцитите и масните киселини се ослободуваат од триглицеридите. Во хепатоцитите, FS се транспортираат во митохондриите со помош на носители на карнитин. Нивото на малонил-CoA, кое има инхибиторен ефект врз карнитин палмитоил трансфераза 1, е ниско под овие услови, бидејќи ацетил-CoA карбоксилазата одговорна за нејзиното формирање е инхибирана од глукагон. Во митохондриите, ФА се распаѓа преку ß-оксидација (6) во ацетил-CoA (Ac-CoA). Кетонските тела се синтетизираат од ацетил-CoA преку HMG-CoA циклусот (7) (види слика 2), чии ензими се активираат под овие услови. 21-ви
Сл. 7: Кетогени појадок, ручек и вечера Сл. 7а: Кетогена диета (4: 1) за дете Сл. 7б: Кетогена диета (4: 1) за училишно дете По една недела се зема примерок од крв (утро, пост) и контрола на урината, која, покрај рутински прегледи, исто така вклучува лабораториски параметри користени за контрола на несакани ефекти (види Табела 7). ЕКГ, ехокардиограм и бубрежна сонографија исто така се користат за евидентирање на несакани ефекти. Детето е отпуштено по околу една недела и повикано на друг прием во болница за да се провери ефикасноста 4-8 недели подоцна. 50