Кореја Хантингтон - генетско испитување - Синево
Генерални информации
Хантингтоновата болест е прогресивно, автосомно доминантно невродегенеративно заболување кое се карактеризира фенотипично со неволни движења, дистонија, когнитивен пад и нарушувања во однесувањето.
Преваленцата на болеста е 5-10: 100.000 случаи. Типично, првите симптоми се појавуваат на возраст од 35 до 50 години, но состојбата може да започне на која било возраст. Поради доцна појава на симптоми, лице со Хантингтонова болест може да има деца пред да знае дека ја има оваа болест; 1; 6 .
Болеста за прв пат е опишана во 1872 година од страна на американскиот лекар Georgeорџ Хантингтон. Терминот „хореа“ потекнува од грчкиот збор хореја = танц и карактеризира брзи, неповторливи, обемни и ненадејни неволни движења специфични за болеста; овие движења можат да варираат во сериозност, од возбуда придружена со мало наизменично претерување на гестовите и изразувањето, нервни движења на рацете, нестабилно повлажно одење до континуиран проток на насилни, оневозможувачки движења. Кореја е присутна кај над 90% од пациентите и се влошува во текот на првите 10 години од еволуцијата. Како што напредува болеста, хореата постепено се заменува со манифестации на дистонија и Паркинсон, како што се брадикинезија, вкочанетост, постурална нестабилност. Во доцните фази, се инсталира акинетично-крут синдром, во кој хорејските движења се минимални или отсутни. Нарушената доброволна моторна функција е ран знак на болест; дизартрија и окуломоторни нарушувања, исто така, се развиваат во раните фази, додека дисфагијата се јавува доцна.
Малолетничка болест Хунтигтон (варијанта на Вестфал; 5-10% од случаите) започнува пред 20-та година од животот и се карактеризира со манифестации на Паркинсон, дистонија, деменција, епилепсија и лесна хореа или дури и отсуство 2; 5 .
Сите луѓе погодени од Хантингтоновата болест имаат прогресивно глобално опаѓање на когнитивната функција. Деменција синдром вклучува во почетните фази раздразливост, занемарување, губење интерес; забавување на процесот на размислување и нарушувања на меморијата се појавуваат подоцна. Оваа клиничка слика е карактеристична за субкортикална деменција (различна од онаа што се јавува кај Алцхајмерова болест), за која се смета дека рефлектира дисфункција на фронто-субкортикалниот нервен круг.
Нарушувањата во однесувањето главно се поврзани со емоционална болест. Депресијата е позастапена; само мал број на пациенти имаат манични напади карактеристични за биполарно растројство. Може да има поголема стапка на самоубиства; Засегнатите лица може исто така да развијат психоза, опсесивно-компулсивни симптоми, сексуални нарушувања, нарушувања на спиењето и промени во личноста. .
Невропатолошките карактеристики на хореата на Хантингтон вклучуваат селективна дегенерација на невроните во каудатот и путаменот. Преференцијално оштетување на ГАБА-ергичните средни 'рбетни неврони на индиректната контролна патека на базалните ганглии е невробиолошка основа на хореа (влошувањето на холинергичните и ГАБА-ергичните системи во напречно-пругастите тела влијае на ГАБА-ергичната инхибиција на глобидните палидусни клетки); стреаталните интернеурони обично не се засегнати; други мозочни региони кои можат да бидат вклучени се: црна материја, хипокампус и други области на кортексот. Предложени се неколку механизми за уништување на невроните, како што е егзотоксичност (невротоксичен ефект на возбудливи аминокиселини во присуство на прекумерно активирање на постсинаптички рецептори), оксидативен стрес, нарушување на енергетскиот метаболизам и апоптоза 2; 5 .
HTT (HD) е единствениот ген поврзан со Хантингтоновата болест; единствената опишана мутација е проширување на повторувањата на CAG тринуклеотидите; Ненси Векслер, имајќи искуство со болеста во сопственото семејство, во 1983 година ја откри локацијата на генот ХД на кратката рака на хромозомот 4 (4p16.3).
Генот HTT (исто така наречен IT15) има должина од околу 200 kb, со 67 егзони и регион за шифрирање од 10366 bp. На ниво на првиот егзон тие се наоѓаат во нормални алели 8-26 тројки CAG, додека кај лица погодени од хореата на Хантингтон бројот на повторувања надминува 36 (максималниот познат број досега е 250), што доведува до „лизгање“ на ДНК полимераза за време на репликацијата 3; 5. Корејата на малолетничката Хантингтон се јавува кога бројот на повторувања надминува 60. Ако дефектот се пренесе од таткото, бројот на тројки е поголем отколку во случај на пренесување од мајката (поради феноменот на отпечаток). Опишани се два вида на алели кои предизвикуваат болест:
• со целосна пенетрација (тие секогаш се поврзани со болеста), што се манифестира > 40 тројки CAG;
• со мала пенетрација, се карактеризира со 36-39 повторувања на CAG, што дава зголемен ризик од Хантингтонова болест, но не сите носители стануваат симптоматски.
Заедно со алелите што предизвикуваат болести, постојат и средни алели („непроменливи“ алели), со повторувања од 27-35 CAG, кои не се поврзани со ризик од развој на симптоми на болест, но кои се должат на нестабилноста на повторуваните CAG серии, пренесени генерација на генерација, се склони кон проширување и може да предизвикаат зголемен ризик за раѓање дете со алел што предизвикува болест. За овие деца се смета дека имаат „de novo“ мутација6 .
ХТТ генот кодира протеин - хантингтин; постојат бројни полиморфизми на генот кои доведуваат до разновиден број на остатоци од глутамин (аминокиселина кодирана од тројката CAG) кои се монотоно порамнети на аминотерминалниот крај на протеинот. Од друга страна, мутантниот ген резултира со поголем број на остатоци од глутамин во споредба со нормалниот ген (види слика 18.1.5.4), а причината веројатно е добивка на мутација на функцијата; ова значи дека синтетизираниот протеин е функционален, но има и „токсични“ ефекти како резултат на промена на структурните и биохемиските својства 1; 6. Неодамнешните податоци сугерираат дека мешањето во издолжениот полиглутамички синџир со транскрипција на CBP (врзувачки протеин CREB), основен медијатор на сигналите за преживување кај зрелите неврони, би била генетски стекната „функција“. .
Сл. 18.1.5.4 Нормален и мутантен ген HTT заедно со придружните протеини
(Адаптирано од публикациите.nigms.nih.govfindingssept08imageshunt_gene_big.jpg)
Хантингтин претрпува посттранслаторни промени кои се состојат во неговото расцепување низводно од полиглутамичкиот ланец (од страна на ензимите наречени каспази); добиениот аминотерминален фрагмент е цитотоксичен и предизвикува апоптоза 2; 3. Интрацелуларната акумулација на агрегирани лов на аминотермални фрагменти (интраевронални подмножества) е една од невропатолошките карактеристики на Хантингтоновата хореа 6 .
Препораки за генетско тестирање
-потврда на дијагнозата на хореа на Хантингтон кај заболени лица;
-предиктивно тестирање на асимптоматски возрасни со висок ризик (50%); бара многу внимателно советување пред и пост-тест, бидејќи не е достапен специфичен третман на болеста;
-пренатална дијагноза кај ризични бремени жени (50%); се изведува со анализа на ДНК извлечена од фетални клетки добиена со амниоцентеза, обично изведена на околу 15-18 недела од бременоста, или биопсија на хорионски ресички, на околу 10-12 недела од бременоста; дијагнозата мора да се потврди во семејството со молекуларни техники, пред пренаталното тестирање 5 .
Примерок собрани - крвта ќе дојде 4 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагулант 4 .
Количината собрана - 5 ml крв 4 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 4 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºC 4 .
Метод - верижна реакција на полимеризација (PCR) за насочено откривање на алели со до 115 повторувања на CAG 4 .
Известување и толкување на резултатите
Бројот на повторувања на CAG во генот HTT 4 ќе биде соопштен .
Алелите што содржат повторувања на AG 36 CAG се сметаат дека предизвикуваат болест и носат ризик од развој на болеста. Додека алелите со 36-39 повторувања на CAG имаат нецелосна пенетрација, оние со повторувања од 40 ≥ CAG секогаш се поврзани со развој на болеста.
Постои значителна инверзна корелација помеѓу бројот на повторувања на CAG и возраста на појава на хореа на Хантингтон:
• луѓето со почеток во зрелоста обично имаат голем број повторувања на CAG помеѓу 36 и 55 години;
• луѓето со малолетнички почеток обично имаат број на повторувања на CAG ≥60.
Повеќе информации за возраста на почетокот во зависност од бројот на повторувања на CAG може да се најдат на веб-страницата: www.cmmt.ubc.ca.
Исто така, постои значителна негативна корелација помеѓу големината на сегментот за повторување на CAG и варијабилноста на почетокот, во смисла дека поврзаноста помеѓу помалите големини на CAG и доцниот почеток на болеста е помалку точна. Во просек, големината на повторувањата на CAG е одговорна за до 70% од варијабилноста на возраста на почетокот, додека другите наследни фактори се одговорни за 10-20% од преостанатата варијабилност.
Стапката на моторно, когнитивно и функционално оштетување корелира директно со големината на повторувањата на CAG. Сепак, се чини дека прогресијата на нарушувањата во однесувањето не е поврзана со бројот на повторувања на CAG.
Хомозиготите за целосно продирање на ателите HTT имаат возраст на започнување на болеста слична на онаа на хетерозиготите, но може да имаат забрзана стапка на прогресија на болеста.
Хантингтоновата болест е автосомно доминантно заболување; поради оваа причина, децата на заболеното лице имаат 50% ризик да го наследат алелот што предизвикува болест. Ако засегнатото лице е хомозиготно за проширување на повторувањата на CAG, секое дете ќе го наследи алелот што предизвикува болест.
Кај браќата и сестрите на заболеното лице, ризикот од развој на болеста зависи од генетскиот статус на родителите:
• ако родител е засегнат или има HTT алел со повторувања на C 40 CAG, ризикот е 50%;
• ако таткото има среден ател HTT, ризикот од наследување на алел што предизвикува болест е до 5%; колку е поголем сегментот за повторување на CAG, толку е повеќе склон кон проширување; не е опишан случај на проширување на мајчиниот среден алел; проширените средни алели се пренесуваат преференцијално од мажи со напредна татковска возраст;
• брат кој наследува HTL алел со мала пенетрација може да добие болест или не.
Иако повеќето луѓе погодени од Хантингтоновата болест имаат засегнат родител, постојат некои ситуации во кои семејната историја е негативна:
• состојбата не била правилно дијагностицирана кај членовите на семејството;
• предвремена смрт на лице со мутантен алел, пред појавата на симптомите;
• присуство на среден алел или алел со мала пенетрација кај асимптоматски родител;
• доцен почеток на болеста кај заболениот родител.
Генетско тестирање се препорачува за родители на личност со очигледна де-ново мутација 6 .
Граници и пречки
Во многу ретки случаи, може да се детектираат асимптоматски постари лица со голем број повторувања на CAG од 36-39.
Иако постои важна корелација помеѓу возраста на појава на болеста и големината на повторување, генетското тестирање на CAG на асимптоматски лица не може секогаш да обезбеди соодветна проценка на возраста на појавата, сериозноста на симптомите или стапката на прогресија на оваа состојба. .
1. Франсис О Вокер. Болест на Хантингтон. Во „Лансет“, 2007 година; 369: 218-28.
2. Фреди Ј Ревила, Хаиме Груцендлер, Тревис Р Ларш. Болест на Хантингтон. www.emedicine.medscape.com, Реф. Тип: Интернет комуникација.
3. HTT ген. Картички со гени. www.genecards.org. Референтен тип: Интернет комуникација.
4. Лабораторија во Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.