Лабораториски журнал преку Интернет
Исклучено преку микробната линија
Во нашата анализа на публикации за истражување на хормони и метаболизам, Мартин Храбе де Ангелис беше меѓу 30-те најцитирани умови. Во Минхен е на чело на Институтот за експериментална генетика при Хелмхолц центарот, професор е на Техничкиот универзитет и е член на управниот одбор на Германскиот центар за истражување на дијабетес (ДЗД).
Труд ournalурнал: Во Минхен ја водите таканаречената „клиника за глувци“. За каква институција станува збор?
Мартин Храбе де Ангелис: Германската клиника за глувци беше првиот објект од ваков вид за системска анализа на модели на човечки болести. Тој е дел од Хелмхолц Зентрум Минхен во тесна соработка со универзитетите. Воспоставивме европска мрежа и сега има многу клиники за глувци низ целиот свет. Сите работиме заедно во Меѓународниот конзорциум за фенотипизирање на глувци, со цел првично да добиеме нокаут линија на глувци за секој регион за кодирање. Ние не се грижиме за индивидуалниот ген, туку за целокупниот поглед: Како се поврзани „патеките“ едни со други? Сега имаме над 7.000 линии на глувци во овој конзорциум.
Се верува дека дијабетес тип 2 се должи на начинот на живот и генетските предиспозиции. Тие се сомневаат дека и стекнатите особини играат улога, кои се пренесуваат епигенетски на потомството. Како дојдовте до оваа хипотеза?
Храбе де Ангелис: Од епидемиолозите знаеме дека има огромно влијание врз животната средина. Вежбањето и исхраната ја играат главната улога. Но, има и луѓе кои малку вежбаат и многу јадат - и кои сè уште остануваат здрави. Исто така е јасно дека постои масивна генетска компонента. Сега знаеме околу 400 локуси, а тоа го прави многу комплициран. Бидејќи во многу случаи не знаеме ништо за овие локуси. Кој ген е засегнат? Дали е тоа дел за кодирање на протеини или некодирање? Како и да е, може да се пресмета дека овие 400 локуси и познатите фактори на животната средина не се доволни за да се објасни брзото зголемување на дијабетес тип 2 кај популацијата. Затоа дојдовме до епигенетика. Нашата претпоставка беше дека предиспозицијата може да се пренесе и на следната генерација што е над основната низа.
Имаше документ за ова од вашиот институт пред три години (Нат etенет, 48 (5): 497-9). Тие хранеле глувци поинаку, а потоа ги испитувале нивните потомци.
Храбе де Ангелис: Се согласувам. Во генетиката на растенијата се работи многу за епигенетските ефекти низ генерациите. Секогаш се поставувало прашањето до кој степен ова се случува и кај цицачите. Бидејќи таму, всушност, се случуваат две рунди на деметилација.
Само што прашував: Секогаш читаш дека стекнатите метилации повторно се отстрануваат за време на созревањето на герминативните клетки и дека има епигенетско „ресетирање“.
Храбе де Ангелис: Правилно И, исто така, постои деметилација во раниот ембрион. Сепак, сега се познати и индивидуални исклучоци кај цицачите. Деметилација дефинитивно се одвива, но не знам за никакво дело што јасно и доследно покажува дека навистина сите локуси се повторно деметилирани. Наместо тоа, сега знаеме дека навистина постојат можности индивидуалните локуси да ја задржат својата епигенетска модификација низ рбетната линија.
Дали овие треба да бидат епигенетски механизми? На пример, биолозите за развој во Дрософила објавија пред неколку децении за „мајчините фактори“ што помагаат да се утврди фенотипот на потомството. Јајце клетката содржи mRNA од мајката, што влијае на изразување на гените во ембрионот. Може да биде слично со луѓето и глувците.
Храбе де Ангелис: Се разбира, фактори како што се милјето во матката, лактацијата или микробиомот, исто така, играат улога во развојот на ембрионот на цицачи. Или, агресивното однесување на татковците може да има влијание - има многу од овие „збунувачки фактори“. Идејата на мојот колега Јоханес Бекерс беше тука во институтот да ги исклучи токму овие нарушувачки фактори. Значи, им дозволивме на родителските животни метаболички да излезат од шини преку калорична и масна диета и сакавме да видиме дали нивните стекнати промени може да се пренесат на следната генерација. Ние ги создадовме ембрионите преку вонтелесно оплодување и ги пренесоа здравите глувци, т.е. кај сурогат мајки, за да можеме да ги исклучиме замајувачките фактори што е можно повеќе. Потоа проверивме: Како реагира генерацијата Ф1 на одредени диети сега?
Ова значи дека и двете родителски животни биле хранети со висококалорична диета и нивните потомци биле споредени со потомството на нормално хранети контролни животни?
Храбе де Ангелис: Да Но, ова уште повеќе го разликувавме и во некои тест серии го храневме само таткото или само мајката со многу маснотии. Ако тогаш ги погледнете сите овие комбинации, резултатот е неверојатен. Јасно гледаме дека потомството на високохранети родители кои метаболички излетале од шините, исто така, покажува изменет метаболички фенотип. Ако ги ставиме овие потомци на диета со многу маснотии, тие реагираат масовно поинаку од животните на слабите родители. Гледаме дека некои особини се наследуваат повеќе преку таткото, а други повеќе преку мајката. Вишокот тежина во следната генерација доаѓа повеќе или помалку во еднакви пропорции преку ооцитите и спермата. Спротивно на тоа, ефектите врз нивото на гликоза во крвта се пренесуваат посилно преку мајчинската линија.
Ова значи дека можете да ги исклучите класичните ефекти на мајката преку плазмата на ооцитите - во спротивно ова влијание од глувците-татковци не би постоело.
Храбе де Ангелис: Точно, затоа што дури и ако влијанието е најсилно кога двајцата родители метаболички излетаат од шините: Гледаме дека само спермата е исто така доволна за да предизвика фенотип во следната генерација. И, како што реков, ги гледаме овие разлики. Во меѓувреме, можеме дури и да ги разликуваме профилите на транскриптом многу прецизно и да доделиме кои влијанија се пренесуваат преку мајчиното, а кои преку татковската линија. Овие се претходно необјавени податоци од лабораторијата на Јоханес Бекерс.
И оваа епигенетска информација се чува преку метил групи?
Храбе де Ангелис: Не знаеме дали ова едноставно се пренесува преку метилација. Може да се интерпонираат и други фази - но молекуларните потписи некаде мора да се најдат. Работењето на тоа е голема работа и на тоа работиме.
Колку ваквите резултати од глувчето се преносливи на луѓето?
Храбе де Ангелис: Истражувањата за метаболизам покажаа релативно јасно дека голем дел од истражуваните глодари во изминатите дваесет години е многу применлив за луѓето. Хелмхолц Зентрум Минхен и ДЗД тесно соработуваат на многу студии. Постојат се повеќе клинички студии за дијабетес, и ние секогаш водиме студии за глувци паралелно, едноставно затоа што можеме да погледнеме подлабоко во патофизиологијата на органите и да користиме анализа на омика. На пример, имавме студија со нашите колеги од ДДЗ од Дизелдорф во која беше поставено прашањето: Што всушност се случува ако дадете единствен оброк со голем дел од заситени масни киселини, што е приближно еквивалентно на два Биг Мек или огромна пица? Го разгледавме ова и кај здрави луѓе и кај глувци. Јасно може да се забележи дека фенотипите и патофизиологијата се скоро идентични кај двата организма (Ј Клин Инвест, 127 (2): 695-708). Возбудливи периоди за истражување на дијабетес.