Макроглобулинемија Валденстром

Макроглобулинемија Валденстром е еден од малигни моноклонални гамопатии. Тоа е состојба која се карактеризира со присуство на високо ниво на макроглобулин-IgM, зголемен серумски вискозитет и лимфоплазмацитичен инфилтрат во коскената срцевина. Макроглобулинемијата на Валденстром е клонална состојба на Б-лимфоцитите. Се смета дека состојбата е лимфоплазмоцитен лимфом.

Клиничките манифестации на оваа состојба се резултат на присуството на IgM парапротеин и малигнен лимфоплазмацитичен инфилтрат на коскената срцевина и други ткива. Клиничката презентација на макроглобулинемијата на Валденстром е слична на онаа кај мултипниот миелом, освен што органомегалија е честа кај макроглобулинемијата на Валденстром и невообичаена кај мултипла миеломот и бубрежните заболувања и литичките лезии се невообичаени кај макроглобулинемијата, но се чести кај повеќекратниот миелом.

Лачењето на парапротеинот М доведува до хипервискозитет и васкуларни компликации поради физичките, хемиските и имунолошките својства на парапротеините. Моноклоналниот IgM одредува:

синдром на хипервискозитет
криоглобулинемија тип 1 и 2
абнормалности на коагулација
сензомоторна периферна невропатија
згрутчување на болеста и анемија
примарна амилоидоза и складирање на ткиво на аморфен IgM во кожата, гастроинтестиналниот тракт, бубрезите и другите органи.

Неопластичните лимфоплазмацитни клетки се инфилтрираат во коскената срцевина, слезината и лимфните јазли. Ретко овие клетки можат да се инфилтрираат во белите дробови, црниот дроб, гастроинтестиналниот тракт, бубрезите, кожата, очите и централниот нервен систем. Инфилтрацијата на овие органи предизвикува многу клинички симптоми и знаци. Повремено, IgM парапротеинот, исто така, има активност на ревматоиден фактор, анти-миелинска активност што придонесува за периферна невропатија и антикоагулантна активност на лупус.

Макроглобулинемија Валденстром е хронична лимфопролиферативна состојба со просечно преживување од 78 месеци. Најважните причини за смрт се прогресијата на пролиферативната болест, инфекцијата, срцевата слабост и други причини, вклучувајќи откажување на бубрезите, мозочен удар и гастроинтестинално крварење. Трансформацијата во поагресивна имунобластична варијанта е ретка.

За асимптоматска болест не е индициран третман. Пациентите внимателно се следат за периодично мерење на М компонентата, имуноглобулин и серумски вискозитет. Терапевтска интервенција кај макроглобулинемија, Валденстром може да се подели на третман на компликации со IgM парапротеин и третман на болеста само по себе. Тековната достапна терапија вклучува:

плазмафереза
агенси за алкирање
интерферон алфа
аналози на пурински нуклеозиди
висока доза на хемотерапија
спленектомија
ритуксимаб
талидомид
трансплантација на коскена срцевина.

Итен третман за хипервискозитет е плазмафереза. Потоа се воведува хемотерапија за да се одржат ниски нивоа на имуноглобулин.

Ефективноста на хемотерапијата се следи со електрофореза на протеини и проценка на знаците и симптомите на активна болест. Пациентот може да претстави целосен одговор со исчезнување на моноклоналниот протеин на електрофореза во серумот, без хистолошки докази за оштетување на коскената срцевина, резолуција на лимфаденопатија, органомегалија, делумен одговор со 50% намалување на концентрацијата на IgM и 50% намалување на лимфаденопатија и органомегалија или одговор помал со 25% намалување на IgM и нема нови знаци и симптоми на активна болест.

Патогенеза и причини

знаци и симптоми

Макроглобулинемијата на Валденстром е а болест на стари лица. Повеќето пациенти се во седмата или осмата деценија од животот. Почетокот е подмолен и неспецифичен. Многу пациенти се асимптоматски при презентирање и случајно се дијагностицираат на рутински тестови на крвта. Слабост, анорексија и губење на тежината се најчестите симптоми.

Елементите за презентација на овие пациенти вклучуваат:

слабост - 66%, анорексија - 25%
периферна невропатија - 24%
губење на тежината - 17%, треска - 15%
Феномен на Рејно - 11%.

Поради симптоми хипервискозитет Тие вклучуваат:

крварење
вртоглавица
Нарушувања
заматен вид
проблеми со слухот или видот.

Визуелни промени како што се диплопија, заматен вид и спонтано крварење со мала траума може да бидат манифестации на почеток. Пациентите често имаат историја на абдоминално крварење. Гастроинтестинални манифестации вклучуваат малапсорпција, крварење и дијареја.

Физички преглед

Опишаните физички елементи произлегуваат од инфилтрација на ткиво од малигни клонови, хиперваскуларност предизвикана од реакции на антиген-антитела активирани од парапротеинот и нарушување на хомеостатскиот систем.
Елементите опишани на физичкиот преглед вклучуваат:

хепатомегалија - 20%, спленомегалија - 19%
лимфаденопатија - 15%, виолетова - 9%, хеморагични манифестации - 7%.

Ментален статус вклучува летаргија, ступор, па дури и кома. Инфилтрацијата на мозокот од малигни клонови може да предизвика синдром на конфузија, губење на меморијата, дезориентација и моторни аномалии наречени Бинг-Нил синдром. Папиларен едем со цироза и крварење може да биде евидентен при фундоскопски преглед. Невропатијата е полека прогресивна, дистална, симетрична и сензомоторна. Опишани се други варијанти, вклучувајќи хронична атаксична невропатија позната како синдром Милер-Фишер (варијанта на синдромот Гилајн-Баре). ПОЕМС синдром (полноневропатија, органомегалија, ендокринопатија, протеини М и промени на кожата и кожата) е исто така поврзан со макроглобулинемијата на Валденстром.

хепатоспленомегалија и лимфаденопатија се вообичаени. Манифестации на кожата вклучуваат пурпура, булозно заболување на кожата, папули на екстремитетите, кожни плаки и нодули, синдром на хронична уртикарија-Шницлер, феномен на Рејно, лајвдо ретикуларис и акроцијаноза. Оштетување на белите дробови тоа е ретко, со нодули, маси, паренхимски инфилтрати и плеврит. Конгестивна срцева слабост е невообичаена манифестација, која се манифестира со југуларна венска дистензија, раселен апикален импулс, Z3 галоп, пулмонални рали на аускултација и периферен едем. Опишани се преднибитални маси кои се резултат на инфилтрација во ретро-орбиталните структури и лакрималните жлезди, предизвикувајќи проптоза, парализа на очните нерви. Оштетување на коските и амилоидоза се ретки.

Еволуција и компликации

Парапротеинска секреција М. доведува до хипервискозитет и васкуларни компликации поради физичките, хемиските и имунолошките својства на парапротеините. Моноклоналниот IgM одредува:

синдром на хипервискозитет,
криоглобулинемија тип 1 и 2,
абнормалности на коагулација,
сензомоторна периферна невропатија,
згрутчување на болеста и анемија,
примарна амилоидоза
складирање на ткиво на аморфен IgM во кожата, гастроинтестиналниот тракт, бубрезите и другите органи.

Неопластични лимфоплазмацитни клетки се инфилтрира во коскената срцевина, слезината и лимфните јазли. Ретко овие клетки можат да се инфилтрираат во белите дробови, црниот дроб, гастроинтестиналниот тракт, бубрезите, кожата, очите и централниот нервен систем. Инфилтрацијата на овие органи предизвикува многу клинички симптоми и знаци. Повремено, IgM парапротеинот исто така има активност на ревматоиден фактор, активност на антимелин која придонесува за периферна невропатија и антикоагулантна активност на лупус.

Компликации на макроглобулинемијата на Валденстром Тие вклучуваат:

синдром на хипервискозитет, визуелни абнормалности секундарни на синдромот на хиперваскузитет
дијареја и малапсорпција секундарно на оштетување на гастроинтестиналниот тракт
заболување на бубрезите, поретко
срцева, бубрежна, хепатална, белодробна и артикуларна амилоидоза
хеморагични манифестации секундарни на дисфункција на тромбоцити и абнормалности на коагулациони фактори и фибриноген
Феномен на Рејно секундарно на криоглобулинемија
зголемена предиспозиција за инфекции како резултат на дисфункција на Б или Т лимфоцитите
срцева слабост, зголемена инциденца на лимфоми, миелодисплазија, леукемии.

Дијагностички

Лабораториски студии

Демонстрација на моноклонален врв на IgM и малигни клетки поврзани со макроглобулинемија на Валденстром со аспирација и биопсии на коскена срцевина
комплетна крвна слика, индекс на еритроцити, број на тромбоцити, периферен преглед
постои нормоцитна анемија, нормохром, леукопенија и тромбоцитопенија
Анемијата е најчестиот елемент присутен кај над 80% од пациентите со симптоматска болест
периферниот преглед покажува плазма лимфоцити, нормохромни еритроцити, нормоцитни
неутропенија може да се опише кај некои пациенти
тромбоцитопенија е опишана кај 50% од пациентите со хеморагична дијатеза
стапката на седиментација на еритроцитите може да биде висока
Креатининот е повремено висок и абнормален електролит
хиперкалцемија е опишана кај 4% од пациентите
Нивото на ЛДХ е често високо, што укажува на оштетување на ткивото
ревматоиден фактор, криоглобулини, директен антиглобулин и ладен аглутинин може да бидат позитивни
бета2-микроглобулин и Ц-реактивен протеин не се специфични
може да бидат присутни абнормалности на коагулација, протромбинско време, делумно активирано тромбопластинско време и фиброноген бараат проценка
имуноелектрофореза, имунофиксација помага да се идентификува типот на имуноглобулин, клоналитетот на лесен ланец и моноклоналноста на парапротеините
плазматскиот вискозитет мора да се измери
Протеинурија на Бенс-onesонс се забележува кај 40% од пациентите
Пациентите со периферна невропатија бараат студии за нервна спроводливост и серологија на миелин.

Студии за сликање

Х-зраци на градниот кош ги проценува инфилтратите на белите дробови, нодулите или плевритот
компјутерска томографија на абдомен и карлица покажува абдоминална лимфаденопатија, хепатоспленомегалија
Магнетната резонанца покажува оштетување на коскената срцевина кај 90% од пациентите
Анализата на ЦСФ за пациенти со променет ментален статус покажува висока концентрација на протеини и парапротеин М.

Извршени постапки

Аспирација на коскена срцевина и биопсија се потребни за да се утврди дијагнозата. Испитувањето на 'рбетниот мозок покажува инфилтрација од мали лимфоцити со диференцијација на плазма клетки. Моделот на инфилтрација е дифузен или интерстицијален во повеќето случаи. Боењето на ПАС е позитивно поради високата содржина на полисахариди. Абнормални клетки имаат подмножества наречени Дачерски тела (IgM депозити околу јадрото).
Примарната амилоидоза е ретка компликација на IgM гамопатијата. Се сомнева дека се должи на невропатии, нефротски синдром или срцева слабост. Аспирацијата на коскената срцевина се практикува да демонстрира наслаги на црвена амилоида во Конго.

Хистолошки преглед. Анализата на коскената срцевина покажува лимфоплазмацитни клетки. Плазма клетките се малку на број во споредба со мултипен миелом. Боењето на ПАС е позитивно како резултат на високата концентрација на полисахариди во клетките. Лимфоидни инфилтрати се дифузни или нодуларни. Нодуларен инфилтрат ужива подобра прогноза на болеста.

Диференцијална дијагноза е предизвикана од следниве болести:

хронична лимфоцитна леукемија
не-Хочкинов лимфом
моноклонални гамопатии со неизвесно потекло
мултипен миелом.

Третман

Итна терапија

Тековна терапија достапна за макроглобулинемија

Тековната достапна терапија вклучува:

плазмафереза
агенси за алкирање
интерферон алфа
аналози на пурински нуклеозиди
висока доза на хемотерапија
спленектомија
ритуксимаб
талидомид
трансплантација на коскена срцевина.

Потоа се воведува хемотерапија за да се одржат ниски нивоа на имуноглобулин.
Најчесто користениот алкилирачки агенс е орален хлорамбуцил со или без преднизон во почетната терапија, особено кај постарите лица. Стапката на одговор е 60%, а просечното преживување е 60 месеци. Оптималното времетраење на третманот е непознато. Циклофосфамид сам или со преднизон е исто така корисен.

Аналози на пурин нуклеозид, флударабин и кладибрин покажаа активност против болеста. Тие се особено ефикасни за примарно резистентни пациенти со релапси по алкилирачка терапија. Стапката на одговор е 36%, а стапката на преживување е 84 месеци.
Анти-ЦД20 моноклонални антитела, ритуксимаб, произведуваат 20-50% одговор, без оглед на претходната изложеност на друг третман. Комбинираните терапии покажуваат стапка на одговор од 75%. Најчесто се користат флударабин плус ритуксимаб, флударабин плус циклофосфамид, кладрибин плус циклофосфамид и ритуксимаб.

Се покажа дека талидомидот е ефикасен против болеста. Хемотерапија со трансплантација на периферни крвни клетки е резервирана за млади пациенти со примарна огноотпорна болест или релапс. Другите употребени агенси вклучуваат: интерферон алфа администриран 6 месеци со 50% одговор, инхибитор на силденафил-фосфодиестераза кој се користи за лекување на еректилна дисфункција, бортезомиб - инхибитор на протеаза.

Терапија на асимптоматски пациенти

Ремисија и следење на пациентите

Стабилната болест се јавува со намалување од помалку од 25% и намалување на помалку од 25% од серумскиот клонален IgM без прогресија на лимфаденопатија/органомегалија, цитопенија или клинички значајни симптоми. Прогресивната болест покажува намалување на помалку од 25% во М протеинот при електрофореза потврдено со второто мерење.

Хируршка терапија

спленектомија се чини дека е ефективна кај некои пациенти кај кои хемотерапијата не успеала. Хируршко отстранување на слезината го отстранува главниот извор на клетки кои произведуваат IgM. Тоа е опција што ретко ја означува рутина.