Молекуларна мимикрија
Географска дистрибуција на имунолошки реакции во Клебсиела и нивно значење за терапијата за анкилозен спондилитис
A. Ebringer *, K. Ahmadi, M. Fielder, T. Rashid, H. Tiwana, C. WILSON (1), A. COLLADO (2), Y. Tani (3)
(1) Дел за имунологија. Поделба на животни науки. Кингс колеџ, Лондон. Англија. (2) Одделение за ревматологија. Клиничка болница и провинција во Барселона, Барселона. Шпанија.
(3) Катедра за ортопедија, Универзитет за медицински науки во Шига. Отсу. Јапонија.
Резиме
Откритието дека HLA-B27 е поврзано со анкилозен спондилитис (СА), и HLA-DR1/DR4 со ревматоиден артритис (РА) обезбеди нови пристапи за проучување на можните причини за овие болести. Предложени се неколку теории за да се објаснат овие врски, но само една е допуштена, имено „Молекуларна мимикрија“. Ова обезбеди специфичен етиолошки (каузален) лек за секоја од овие болести.
Молекуларна мимикрија помеѓу HLA-B27 и две молекули во микробите Клебсиела:
Пријавени се нитрогеназа и пулуланаза Д, додека кај микробите на Протеус молекулата на хемолизин покажува стерохемиски сличности со HLA-DR1/DR4.
Докажани се покачени имунолошки реакции на микробите Клебсиела кај пациенти со МБ од 10 различни земји.
Оваа широка географска дистрибуција сугерира дека предизвикувачот е веројатно одговорен за оваа состојба.
Покрај тоа, пациентите со РА покажуваат слични имунолошки реакции на микробите на Протеус. Дали МБ или РА се предизвикани од овие бактерии може да се утврди само со типизирање на ткиво кај сите ревматолошки пациенти на почетокот на нивната болест, а потоа и проценка на нивната реакција на антибиотска хемотерапија во долгорочни студии со двојно слепи вкрстени експерименти.
Можно е во иднина, текот на МБ или дури и РА да се промени со соодветна антибиотска хемотерапија или дури и диети кои влијаат на подлогите на кои растат овие бактерии.
вовед
Откритието во 70-тите години од минатиот век дека 96% од пациентите со анкилозен спондилитис се HLA-B27 позитивни, додека само 8% од општата популација на Велика Британија го носи овој антиген, и во следната демонстрација дека над 90% од пациентите со ревматоиден артритис (РА) се подтипови на HLA-DR1/DR4, и ја носи секвенцата EQR (K) RAA, која е присутна во 30-40% од контролите, го смени начинот на кој гледаме на воспалителниот артритис засекогаш.
Секоја теорија што сугерира каузална хипотеза за МБ или РА истовремено мора да обезбеди задоволително објаснување за оваа поврзаност со молекулите на ХЛА. Досега се предложени две важни теории за да се објасни поврзаноста на ХЛА со болести.
Врската со ХЛА
Првата теорија се заснова на набудувањата на Бјеркман и сор., При што во кристалографските студии присуството на жлебови помеѓу алфа-1 и алфа-2 домените и во молекулите на MHC од класа I или II кои можат да примат кратки патогени пептиди прикажан (долг 8-20 аминокиселини) и на тој начин предизвикува болести (1). Досега не се идентификувани такви патогени пептиди кои зафаќаат празнини HLA-B27 или HLA-DR1/DR4 и со тоа не може да се провери валидноста на теоријата за МБ и РА. Во отсуство на вакви специфични пептиди, не може да се направи никаков терапевтски тест за да се утврди дали повлекувањето на антигените кои содржат такви пептиди клинички ќе го промени текот на болеста.
Втората теорија се заснова на идејата дека ХЛА дели молекула, молекуларна мимикрија или сличност со некој антиген.
Молекуларна мимикрија помеѓу HLA-B27 и Klebsiella молекулите
(А) Клебсиела нитрогеназа редуктаза
Молекуларна сличност помеѓу HLA-B27 и ензимот Klebsiella nitrogenase редуктаза е докажана со тоа што редоследот QTDRED е ист за двете молекули и се чини дека пациентите со МБ имаат антитела по овој редослед (2).
Антисери кај стаорци израснати против 16-метарски пептиди од Klebsiella Nitrogenase Reductase, кои содржат QTDRED секвенца во средината, беа во можност, преку имунопероксидаза, да откријат синовијални биопсии добиени од HLA-B27 позитивни МБ пациенти, но не и HLA -Б27 негативни биопсии од РА пациенти (3).
Зајачки анти-Клебсиела серуми беа во можност да ги разликуваат HLA-B27 позитивните лимфоцити од пациенти со МБ или од здрави пациенти во споредба со лимфоцитите добиени од негативни субјекти на HLA-B27 (4).
Сепак, не е јасно дали овој ензим е присутен во цревната флора.
(2) Клебсиела пулуланаза А и Д.
Ензимот разгранување на скроб пулуланаза (пул) се состои од 4 компоненти (А, Б, Ц и Д) и се наоѓа првенствено во микробите Клебсиела, иако и кај некои сапрофитски бактерии. Потрагата по други молекули кои би можеле да реагираат против HLA-B27 започна кога се сугерираше дека Klebsiella nitrogenase можеби не е присутна во бактериите на цревната флора.
Анализата на базата на податоци на објавените секвенци на протеини Клебсиела покажа дека постои молекуларна мимика помеѓу протеините на секрецијата на пулД Klebsiella pneumoniae (DRDE) и HLA-B27 (DRED) (5).
IgG антителата кај пациенти со МБ биле зголемени и против едниот и другиот, наспроти 16-мери синтетички пептид на HLA-B27 и pulD, во кој вкрстено-реагирачките секвенци кога се мерат со ензимски поврзан имуносорбент (ELISA) и се споредуваат Контролна група (стр. 15 мм/час) Пронајдени пациенти со МБ во споредба со 39 неактивни (нормални ЕСР) пациенти со МБ, 13 пациенти со псоријаза, 38 пациенти со РА и 57 здрави пациенти, додека такво зголемување не е откриено кога истите примероци против Ешерихија Коли и канадски албиканци (6).
Во 1984 година истата група покажа во втора студија дека активните пациенти со МБ не покажале антитела против поврзани Грам-негативни бактерии како што се Салмонела, Јерсинија или Псевдомонас, но антитела против Клебсиела (7).
2. САД
Во 1987 година, Швимбек и неговите колеги истакнаа дека пациентите со МБ покажуваат зголемено ниво на антитела кон кратките пептиди Клебсиела со вкрстено-реагирачки низи со HLA-B27 (2).
3. Финска
Во 1991 година, Маки-Икола и сор. Во студијата на 99 пациенти со МБ покажаа дека тие имаат антитела кон E. coli и Klebsiella, но не и кон низа други микроби (8).
4. Шкотска
Во 1992 година, О'Махони и неговите колеги покажаа дека 14 активни пациенти со МБ и 14 пациенти со Кронова болест имале зголемени анти-кибсиела антитела во споредба со контролната група (9)
5. Канада
Во 1993 година, беа пронајдени 33 МБ пациенти од Торонто и Винипег кои имаа зголемено ниво на антитела против липополисахариди од Клебсиела и Шигела, но не и против ЛПС од E. coli, Салмонела, Јерсинија и Кампилобактер (10).
6. Германија
Во 1994 година, во студија спроведена на 41 МБ пациенти од Кил, пронајдени се специфични антитела против ограничен број капсуларни полисахариди Клебсиела (I 1).
7. Шпанија
Во 1994 година, во студија на 84 каталонски пациенти со МБ, беше откриено зголемено ниво на антитела против Клебсиела со имунофлуоресценција (12).
8. Мексико
Во 1995 година, зголемена стапка на хуморални и клеточни реакции на Клебсиела е откриена кај 13 МБ пациенти во споредба со контролните (13).
9. Јапонија
Во 1995 година, студија спроведена на 54 јапонски пациенти со МБ, 50 пациенти со РА и 50 здрави пациенти покажа дека пациентите со МБ имале антитела против Клебсиела, но не и од Протеус, додека РА пациентите имале антитела против Протеус, но не и против Клебсиела така што секоја група беше специфична контрола за другата болест (14).
10. Холандија
Антитела против Клебсиела биле откриени кај холандски пациенти со МБ (15).
Молекуларна мимикрија, Proteus mirabilis и RA
Исто така, индицирана е молекуларна мимика помеѓу секвенцата на чувствителност на болеста EQR (K) RAA, пронајдена во подтиповите HLA-DR1/DR4 и ESRRAL низата на протеос хемолизин (16,17).
Ирет од втор ред е пронајден во уреаза на Протеус, што е слично на редоследот на LRREI на алфа-2 доменот во колаген тип XI, компонента на хијалинска 'рскавица (17).
Антителата кон обете протеини молекули, хемолизин и уреаза, значително се зголемуваат кај пациенти со РА кога се споредуваат со активни пациенти со МБ или здрави контроли (17). Покрај тоа, има зголемување на IgG антителата на Протеус Мирабилис кај пациенти со РА од Лондон (18), од Винчестер (19), од Даблин (20), од Newукасл (21), од Осло (22), од Брест (23), од Амстердам (15) и од Отсу во Јапонија (14).
Молекуларната мимикличка врска помеѓу Klebsiella/Proteus и HLAB27/HLA-DRI/DR4 е непобитна и серолошката врска помеѓу MB/RA и овие микроби е потврдена од повеќе од една група, сепак патолошкото значење останува нејасно.
Клиничко значење на антибактериски антитела кај МБ и РА
Сепак, набудувањето на специфичните антитела против овие бактерии и во МБ и во РА обезбедува нова клиничка мерка за разбирање, рано дијагностицирање и третман на овие болести.
Научниот проблем на МБ може да биде преформулиран како „Зошто пациентите со МБ имаат антитела против Клебсиела?“.
Следните хипотези може да се предложат како прелиминарно решение на ваквите прашања и да се разјаснат преку долгорочни студии:
1. Присуството на антитела против Клебсиела кај пациенти со МБ во многу земји јасно покажува дека МБ е реактивен артритис по инфекција со Клебсиела кај позитивно лице со ХЛА-Б27.
2. Слично на тоа, присуството на анти-протеински антитела кај пациенти со РА во многу земји повторно укажува на тоа дека РА е реактивен артритис по инфекција со Протеус кај лице со ХЛА-ДР1/ДР4.
Клиничка ревматологија на иднината
Емпириските врски помеѓу MB, HLA-B27 и Klebsiella од една страна и RA, HLA-DR1/DR4 и Proteus од друга страна, предлагаат целосно нов пристап за практикување на ревматологија во иднина.
Специфичните имуногенетски и микробиолошки откритија во последните две децении кај МБ и РА обезбедуваат рамка во која раните фази на овие болести може да се утврдат пред да се појават радиолошки промени, како и студии за одговори на ран третман во долгорочни проспективни студии.
Не може да се исклучи дека раната терапевтска интервенција го модулира или намалува текот на МБ или РА, споредливо со ситуацијата на брз третман на стрептококна инфекција, што веројатно може да придонесе за значително намалување на инциденцата на ревматска треска.
Како може да се постигне ова?
Секој пациент со ревматски симптоми (болки во грбот, болки во зглобовите или артритис, фибро-мускулни болки, утринска вкочанетост на мускулите, излив) треба да се прегледа за следново при нивната прва посета на одделот за ревматологија:
а Воспалителна активност (ESR и CRP серум)
б HLA статус (HLA-B27 и HLA-DR1/DR4)
в Титри на антитела (нивоа IgA анти-Клебсиела и IgG антипротеус).
Резултатите од примерокот на крв ќе го доделат потенцијалниот пациент на една од четирите таксономски категории:
1. група Б27 што може да доведе до МБ
2. DR1/DR4 група што може да доведе до RA,
3. Група се преклопува и со B27 и со DR1/DR4
4. „Контролна“ група без предиспонирачки молекули B27 или DR1/DR4.