Нови пристапи за хронична терапија со хепатитис Ц PZ - Pharmazeutische Zeitung
Од Манфред Шуберт-Зилавец и Стефан Зузем/За пациенти со хронична инфекција со хепатитис Ц, терапијата значително се промени. Со нови лекови кои директно ги напаѓаат вирусните молекули, се зголемуваат шансите за трајно елиминирање на вирусот. Во иднина, ова дури може да се постигне без администрација на интерферон.
Инфекција со вирус на хепатит Ц (инфекција со ХЦВ) е заразна болест на црниот дроб и најчеста причина за трансплантација на црн дроб. Дистрибуиран е ширум светот и се пренесува парентерално. Акутната инфекција со ХЦВ е претежно без симптоми и претежно останува клинички нормална.
Истражувањата покажаа дека 50 до 85 проценти од заразените не се ослободуваат од вирусот во првите шест месеци - а со тоа, по дефиниција, преминуваат во хронична фаза на инфекцијата. Хронична HCV инфекција е инфекција со HCV (HCV-RNA позитивна) која опстојува повеќе од шест месеци. Ова може да доведе до клинички-хемиски и/или хистолошки откриено оштетување на црниот дроб од различен степен и до екстрахепатична манифестација.
Околу 170 милиони луѓе ширум светот имаат хроничен хепатитис Ц. Само околу 10 милиони од нив живеат во САД и Европа и на тој начин имаат пристап до воспоставени и идни опции за терапија.
Целта на терапијата е одржлив вирусолошки одговор (SVR: одржлив вирусолошки одговор), што се дефинира како недостаток на докази за HCV-специфична РНК најмалку дванаесет недели по завршувањето на терапијата со употреба на чувствителен метод за молекуларно откривање. СВР е поврзана со намалување на морбидитетот и морталитетот и се смета за лек за инфекција со ХЦВ.
Терапија на акутна инфекција со ХЦВ
Поради високата варијабилност на вирусите на хепатит Ц (неколку генотипови) - за разлика од спречувањето на инфекција со ХБВ - нема вакцина. Генотипот 1 е особено релевантен за Европа (слика 1).
Стандардната терапија за акутна HCV инфекција се состои од монотерапија со пегилиран интерферон-алфа (PegINFα). Третманот трае 24 недели и е поврзан со многу високи стапки на заздравување (над 85 проценти) со соодветно придржување. Студии за тројна терапија со инхибитори на протеаза (PI) и рибавирин (RBV) кај акутен хепатитис Ц не се достапни.
Ова е различно кај пациенти со ХИВ-инфекција. Тука, сегашната стандардна терапија за акутен хепатитис Ц се состои од администрација на PegINFα, обично во комбинација со RBV прилагодена на тежината.
Без „просечна награда“: Намалувањето на паушалната стапка на пакетот, камен-темелник на платата на фармацевтот, не доаѓа предвид за АБДА.
Тројна терапија за хронична инфекција со ХЦВ
Во 2011 година, стандардната терапија за пациенти со хронична инфекција со ХЦВ се промени суштински. Причината е одобрување на двата инхибитори на протеазата боцепревир (Victrelis ®) и телепревир (Incivo) за третман на хронична HCV инфекција во комбинација со PegINFα и RBV (Слика 2).
Со тројна терапија, стапките на одржлив вирусолошки одговор (СВР) значително се зголемуваат: од 38 на 44 проценти на 63 на 75 проценти во почетниот третман и од 17 на 21 процент на 59 до 66 проценти кај претходно третирани пациенти во споредба со двојна комбинирана терапија само со PegINFα и RBV. Друга голема предност на тројната терапија е можноста да се скрати терапијата на 24-28 недели; ова е можно кај повеќето пациенти со почетна терапија, како и кај пациенти кои релапсираат по претходна терапија.
Сепак, режимите на третман на боцепревир и телепревир значително се разликуваат; ова се однесува на употреба на фаза на иницирање на PegINFα/RBV (»олово«), времетраењето на администрацијата на инхибиторот на протеазата, вкупното времетраење на терапијата, HCV-RNA прегледите за скратување на терапијата и правилата за запирање (прекинување на инхибиторот на протеазата или сите три лекови). Понатаму, мора да се земе предвид развојот на вирусен отпор, справување со нови несакани ефекти и можни сериозни, клинички релевантни интеракции со лекови при користење на двете активни состојки.
И за двата ПИ, мора да се администрира целосната доза или да се прекине терапијата. Намалувањето на дозата е фундаментално надвор од прашање, поради ризикот од развој на отпорност со неуспех на третманот.
Несакани ефекти од интерферони
Многу пациенти се плашат од непожелните ефекти од администрацијата на INFα. Овие вклучуваат висока температура, треска, треска, болка во екстремитетите и мускулите, главоболки, замор и замор. Овие несакани ефекти се разликуваат во сериозноста, но се релативно чести во целина. Покрај тоа, може да доведе до губење на апетит, сува кожа, чешање, опаѓање на косата и психолошки проблеми. Како ги објаснувате овие ефекти?
Интерфероните се меѓу цитокините кои пренесуваат информации помеѓу клетките. INFα е важна гласничка супстанција во информатичката мрежа на имунолошкиот систем. Леукоцитите имаат задача да ги следат, пресретнуваат и уништуваат натрапниците, како што се вирусите и сопствените клетки на организмот, со дефект. Тие реагираат на INFα, што го олеснува откривањето на абнормални клетки и ксенобиотици (странски молекули). Ова се однесува особено на фагоцитите, кои, како „фагоцити“, се одговорни за отстранување на променетите клетки и странски структури. Во случај на инфекција слична на грип, повеќе INFα е природно формиран и ослободен. Во овој поглед, разбирливо е дека администрацијата на рекомбинантен INFα доведува до „вештачки грип“ со соодветните симптоми.
Со тројна терапија, има нови или зголемени непожелни ефекти во споредба со комбинацијата PegINFα/RBV, чие управување е одлучувачко за успехот на терапијата. Boceprevir и Telaprevier се разликуваат во однос на нивниот спектар на несакани ефекти. Водечки несакан ефект на телепревир е егзематозен осип ("осип", кај 35-37 проценти од пациентите) проследен со анемија (хемоглобин под 10 g/dl, кај 37-39 проценти) и гастроинтестинална нетолеранција со гадење и дијареја. Со боцепревир, водечки несакани ефекти се анемија (хемоглобин под 10 g/dL, кај 43-49 проценти) и нарушувања на вкусот (37-45% од пациентите).
Обрнете внимание на упатствата за внесување
Телапревир мора да се зема двапати на ден, а боцепревир три пати на ден во тесен временски коридор на секои седум до девет часа. Пациентот треба да ги зема лековите со мал оброк, бидејќи апсорпцијата на празен стомак се намалува до 73 проценти. За телепревир, дополнителна содржина на маснотии од најмалку 21 g е неопходна за да се обезбеди оптимална апсорпција. Со цел да се обезбеди голема усогласеност со двапати дневно администрирање на RBV и неделна инјекција со PegIFN, пациентите треба да добиваат фиксни распореди на дози и препораки за можни оброци (со многу маснотии).
Боцепревир е достапен како тврда капсула од 200 мг. Треба да се чува на температура од фрижидер или не подолго од три месеци на собна температура (под 30 ° C). Со доза од три пати 800 mg на ден, пациентот треба да проголта четири капсули три пати на ден. Големини на пакувања од 336 капсули се достапни во продавниците, што одговара на времетраењето на терапијата од точно 28 дена.
Секоја филм-обложена таблета телапревир содржи 375 mg, така што за двојно дневна доза од 1125 mg треба да се земат вкупно три таблети. Телапревир е исто така достапен само во големина на едно пакување за времетраење на третманот од 28 дена (168 филм-обложени таблети). Не треба да се почитуваат посебни регулативи за температура за складирање. Навремен рецепт е неопходен за двете активни состојки заедно со точното почитување на датумите на посета со цел да се гарантира континуиран понатамошен третман.
Вирусни цели за ДАА
Со оглед на незначителните несакани ефекти на PegINFα, RBV и инхибиторите на протеазата од првата генерација, постои интензивна потрага по ефикасни и подобро толерирани лекови за орална комбинирана терапија без интерферон. Основа за третман без IFN на хронична HCV инфекција се комбинации на таканаречени DAA (директно дејствувачки антивирусни агенси) со висока антивирусна бариера за ефикасност и отпорност (степен и брзина на отпорност на одреден лек) кои директно ги напаѓаат вирусните цели.
Во моментов има три вирусни целни структури во центарот на фармацевтскиот интерес (слика 3).
Сите инхибитори на протеазата во моментов одобрени и во подоцнежната фаза на клиничкиот развој се насочени против вирусната NS3 протеаза. Овој ензим расцепува вирусни претходници на протеини во (хепаталните) клетки домаќини во протеини кои формираат структура (S) и не-структурираат (NS) неопходни за репликација на вирусот. Функционалната NS3 протеаза е неопходна за формирање (склопување) на нови HC вируси. Лековите од првата генерација имаат мала бариера на отпорност и се помалку ефикасни кај инфекции со HCV генотип 1а (GT1a) отколку кај инфекции со GT1b.
Со симепревир (Олисио ®; Слика 2), првиот претставник на втората генерација доби одобрение во САД во последната недела од ноември 2013 година. Супстанциите од втората генерација треба да се земаат само еднаш на ден (наспроти два до три пати на ден), подобро се толерираат и имаат помалку интеракции. Симепревир се очекува да биде одобрен во Европа/Германија во вториот квартал на 2014 година, откако веќе е добиено позитивно гласање.
Како боцепревир и телепревир, симепревир е одобрен за тројна терапија со INFα и RBV за HCV генотип 1 (GT1). Повеќето од пациентите биле третирани 24 (до 48) недели, од кои дванаесет недели биле во тројна терапија. Станува очигледно дека терапијата со симепревир ќе следи фиксен режим на третман со јасни правила за запирање. Американското одобрување предвидува вкупно времетраење на третманот од 24 недели (од кои дванаесет недели како тројна терапија), под услов пациентите да немаат видливо вирусно оптоварување до 4-та недела. Симепревир е подобро толериран од боцепревир и телепревир и не предизвикува анемија.
Исто така, може да се очекува дека Фалдапревир ќе добие одобрување во 2014 година (Слика 2). Како и симепревир, фалдапревир е инхибитор на втора генерација на протеаза и исто така се администрира еднаш дневно во комбинација со пациенти со генотип 1 на RBV и PegIFN до HCV. Стапките на лекување беа исто така од 86 до 89 проценти по 24 недели од третманот. Забележителни несакани ефекти беа гастроинтестинални поплаки, фототоксичност и хипербилирубинемија. Како што покажаа податоците од неодамна објавената студија за Фаза II, фалдапревир е исто така погоден за терапија без интерферон кога се користи во исклучиво орална терапија со инхибитори на полимераза делеобувир и рибавирин.
Понатамошните инхибитори на протеазата во подоцнежната фаза на клинички развој се наведени во табелата.
Табела: Избрани антивирусни агенси со директно дејство (ДАА) кои се веќе одобрени или се во доцната фаза на клинички развој
| Инхибитори на протеаза | Телапревир, боцепревир, симепревир | Асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир |
| Инхибитори на полимераза | Софосбувир | Делеобувир, мерицитабин, сетробувир, тегобувир, |
| Инхибитори на NS5A | Даклатасвир, ледипасвир |
Инхибитори на полимераза
Втората важна вирусна цел за развој на нови антивируси против инфекција со ХЦВ е вирусната полимераза NS5B, која игра клучна улога во репликацијата на вирусите (слика 3). Инхибиторите на полимераза се поделени на нуклеуси (t) идички (NI) и ненуклеуси (t) идични инхибитори (NNI). НИ се фосфорилираат интрацелуларно со клеточни кинази и се врзуваат како трифосфати во активниот центар на NS5B полимеразата, каде што предизвикуваат прекин на ланецот во растечката вирусна РНК. NNIs се алостерични инхибитори на NS5B полимеразата, со четири различни места за врзување во моментов познати.
Нуклеотидниот лек софосбувир е првиот клинички релевантен претставник од групата на инхибитори на NS5B полимераза, кој исто така беше одобрен во Германија пред неколку недели и излезе на пазарот во средината на февруари (Слика 4).
Препорачаната доза е 400 mg (една таблета) на ден; се зема со оброк. Монотерапија не се препорачува. Во зависност од генотипот на ХЦВ, инхибиторот на полимеразата се комбинира со РБВ со или без интерферон (видете информации за професионалци). Дозата на рибавирин кога се користи во комбинација со софосбувир зависи од тежината на пациентот (помалку од 75 кг: 1000 мг; повеќе од 75 кг: 1200 мг) и треба да се подели во две поделени дози, секоја во комбинација со оброк. Не се препорачува намалување на дозата на софосбувир.
Пациенти со генотипови 1, 4, 5 и 6 добиваат софосбувир во комбинација со PegIFN и RBV за дванаесет недели. Во студијата за регистрација во фаза III NEUTRINO, нивото на HCV-RNA падна под границата на откривање кај 91 процент од 327 претходно нетретирани пациенти по само две недели. Примарната крајна точка - одржлив вирусолошки одговор, дефиниран како неоткриен HCV-RNA дванаесет недели по крајот на терапијата (SVR12) - беше постигнат за 90 проценти. Стапките беа споредливи за сите генотипови. Дури и пациенти со цироза на црниот дроб на почетокот на студијата постигнаа 80 проценти од примарната крајна точка. Виролошки откритија за време на терапијата не беа забележани. Сепак, 28 од 326 пациенти со незабележлива HCV-RNA претрпеле релапс на крајот на терапијата (9 проценти). Сепак, не беше забележан отпор. Скоро 3 проценти од пациентите ја прекинале терапијата поради несакани настани, што укажува на целосна одлична подносливост.
Софосбувир е исто така одобрен само со RBV за пациенти со генотипови 1, 4, 5 и 6 и нетолеранција или контраиндикација за PegIFN. Времетраењето на терапијата потоа се удвојува до 24 недели. Во студиите, стапката на SVR12 со оваа двојна терапија за HCV-1 беше 65-76 проценти.
Двата режима на терапија се исто така одобрени за хронична инфекција со генотип 3 со ХЦВ. За пациенти заразени со генотип 2 вируси, софосбувир плус RBV (без IFN) е одобрен за период на третман од дванаесет недели. Дополнителни инхибитори на полимеразата во клиничкиот развој во подоцнежната фаза се наведени во табелата.
Инхибитори на NS5A
Третата релевантна целна структура за орална комбинирана терапија со антивируси е HCV протеинот NS5A, кој е вклучен во репликацијата на HCV и во модулацијата на клеточните функции; нејзината точна функција е сè уште нејасна. Неговата структура може да се разјасни. Некои кандидати за лекови се во доцен стадиум на клиничкиот развој. Најнапредните претставници на оваа нова класа на лекови се даклатасвир (слика 4) и ледипасвир.
Двојната терапија која се состои од софосбувир и даклатасвир со или без RBV за дванаесет до 24 недели постигна многу високи стапки на СВР во студиите во фаза II кај претходно третирани пациенти со инфекција со ГТ1 до 3 без цироза. Комбинацијата на софосбувир плус ледипасвир во текот на дванаесет недели е исто така многу ветувачка. Фиксната комбинација на двете нови активни состојки се испитува во студија во фаза III со или без RBV за дванаесет или 24 недели кај пациенти со ГТ1.
Алатките на човечките клетки домаќини што ги користат вирусите за нивно реплицирање вклучуваат таканаречени микро-РНК, кои во моментов се појавуваат како почетна точка за иновативни терапии (Слика 3, лево). Антисенсниот олигонуклеотид (ASO) миравирсен се покажа како ефикасен во студијата во фаза II. Се состои од низа од 15 градежни блокови на гени кои се комплементарни на микроРНК-122. Миравирсен ја врзува микроРНК-122 и го неутрализира нејзиниот ефект во хепатоцитите. Како резултат, меѓу другото, репликацијата на вирусите на хепатит Ц е сериозно нарушена, бидејќи микро-РНК122 има стабилизирачки ефект врз вирусната РНК. Миравирсен се администрира поткожно на секои една до две недели.
Резиме
Комбинираните терапии без IFN се моментално клинички тестирани за пациенти со HCV инфекција кои имаат контраиндикации за интерферон или кои не можат да го толерираат или само многу лошо го толерираат. За двојна или тројна терапија, со или без рибавирин, во моментов има директни антивирусни лекови (ДАА) достапни од три класи на лекови: инхибитори на протеаза (одобрени: боцепревир, телапревир, симепревир во САД), инхибитори на полимераза NS5B (одобрени: Софосбувир) и NS5A инхибитори (сè уште не е одобрен лек). Дали бројот на терапии со ХЦВ значително ќе се зголеми со одобрување на нови ДАА во 2014 и 2015 година е под знак прашалник во однос на високите цени на новите лекови. Телапревир и боцепревир наскоро се очекува да ја изгубат важноста во САД и Германија.
Како и да е, на новите режими на терапија мора да се гледа како на нови иновации, особено затоа што тие овозможуваат сигурна можност за ефективна терапија без интерферон за ХЦВ со малку несакани ефекти. Покрај тоа, се очекува да се развијат комплетно нови терапии како антисенс олигонуклеотид миравирсен до зрелост на пазарот. /
Литература од авторите
авторите
Манфред Шуберт-Зилавец студирал фармација во Грац и докторирал во 1989 година. Во 1993 година ја заврши својата хибилитација по фармацевтска хемија во Грац и во 1997 година му беше понудено професорско ниво на Универзитетот Гете во Франкфурт на Мајна, чијшто претседател е потпретседател од 2009 година. Шуберт-Зилавец е исто така научен директор на ЗЛ и, од април 2010 година, надворешен член на главниот уредник на ПЗ. Од 2008 до 2011 година беше претседател на германското фармацевтско друштво. Неговите истражувачки области вклучуваат медицинска хемија на нуклеарни рецептори (PPAR, FXR) и биоаналитика на активни супстанции
Стефан Зеузем е специјалист по интерна медицина и ја заврши својата хабилитација по интерна медицина на Универзитетот Јохан Волфганг Гете во Франкфурт во 1992 година. Тој се здоби со специјалност во гастроентерологијата и ендокринологијата. Во 2006 година, на професорот Зеузем му беше понуден стол за интерна медицина со фокус на гастроентерологија и хепатологија на Универзитетот Гете. Во 2007 година, тој беше назначен за универзитетски професор и назначен за директор на Медицинска клиника 1. Зеузем е заменик претседател на Германската фондација за црн дроб.
- Преглед на наслов.