Основни концепти во имунотерапија за рак на мочниот меур
Терапевтското сценарио кај метастатскиот уротелијален карцином постојано се менува како резултат на новите аквизиции во областа на моноклонални антитела насочени кон интеракцијата на PD-1/PDL1, познати како инхибитори на контролните точки. Овие нови агенси кои ја формираат основата на современата имуномункологија имаат заеднички именител на модулацијата на имунолошкиот систем со цел да дејствуваат на карцином на мочниот меур на начин нешто сличен на дејството на бацилот Калмет-Герин (БЦГ) кај површни карциноми на мочниот меур.
Извонреден успех во клиничките испитувања на инхибиторите на контролните пунктови доведе до забрзани процедури за одобрување на неколку молекули кои станаа терапевтски стандард кај метастатскиот карцином на мочниот меур по неуспехот на стандардната хемотерапија.
Во мај минатата година, американската администрација за лекови (ФДА) одлучи да го одобри првиот анти-ПДЛ1 инхибитор во напредната терапија со карцином на уротелија. Овој производ, наречен атезолизумаб, е супериорна алтернатива на конвенционалната хемотерапија во однос на толерантноста и ефикасноста.
Подложноста на имунолошкиот одговор на рак на мочниот меур беше нагласена пред неколку децении, со идентификување на имунолошкиот одговор секундарно на интравенскиот бацил „Калмет-Герин“ (ЦКГ) кај површни карциноми на мочниот меур, постапката сè уште останува како терапевтски стандард за ова. тип на тумори.
Улогата на имунолошкиот систем во рак на мочниот меур
Имунолошката супресија е важен фактор во развојот на рак на мочниот меур, за што сведочи зголемената инциденца на неоплазми кај постарите лица или кај оние кои се подложени на процедури за трансплантација. Поточно, под имуносупресија, ризикот од развој на рак на мочниот меур е повеќе од 3 пати поголем. Брзата пролиферација на неопластичните клетки ослободува туморски антигени во крвотокот кои се обработуваат од клетки кои презентираат антиген (АПЦ) и се презентираат на Т-лимфоцитите во лимфните јазли. Костимулаторните фактори влијаат на синтезата на ефективните Т-клетки кои ги препознаваат овие антигени и иницираат специфичен одговор што доведува до смрт на неопластичните клетки.
Алтернативно, инхибиторните сигнали доведуваат до синтеза на регулаторни Т-клетки кои ги толкуваат антигените како свои; во овој случај имунолошкиот систем е потиснат, овозможувајќи преживување на туморските клетки. Новоактивирани цитотоксични Т-лимфоцити влегуваат во општата циркулација и се инфилтрираат во туморското ткиво. Под присуство на костимулаторни фактори, имунолошкиот систем се активира и започнува уништување на туморските клетки, што дополнително ослободува дополнителна количина на антигени, со што се одржува деструктивен пресврт врз нив. Со оглед на присуството на инхибиторни сигнали на површината на туморските клетки, цитотоксичните Т-лимфоцити ги сметаат туморските клетки за свои и не влијаат на нивниот процес на размножување.
Со цел да се стимулира антитуморен имунолошки одговор, имунолошкиот систем прво мора да ги идентификува малигните клетки. Активирањето на имунолошкиот систем е идентификувано максимално кај тумори со висок процент на соматски мутации. Колку е повисоко нивото на мутации, толку е поголема синтезата на туморски неоантигени и, имплицитно, толку е посилно активирањето на имунолошкиот систем. Уротелијалните карциноми се многу мутагени, слични на малигниот меланом и одредени видови на рак на белите дробови.
Интравезичката терапија со БЦГ се заснова на овој концепт - неспецифично активирање на имунолошкиот систем, препознавање на туморски клетки и започнување на апоптоза (програмирана клеточна смрт). Конкретниот механизам на дејство на интравезикалните инстилации со BCG останува делумно познат. Интравезична администрација на BCG ги изложува уротелијалните клетки да контактираат со него. Резултатот е локален воспалителен одговор и ослободување на цитокин што го иницира адаптивниот имунолошки одговор против клетките на туморот на мочниот меур.
Инхибиторите на контролните точки се најперспективната имунотерапија кај карциномите на мочниот меур. Туморските антигени се презентираат кај Т-лимфоцитите од клетки кои претставуваат антиген. Во исто време, се започнува пат за костимулација помеѓу овие клетки, што е од суштинско значење за уништување на туморот од цитотоксични Т-лимфоцити. Од друга страна, Т-лимфоцитите имаат PD1 (програмирана смрт-1) рецептори кои се врзуваат за лиганди на клетките на туморот PD-L1, кои иницираат инхибиторен одговор на цитотоксичните Т-лимфоцити, дозволувајќи им на клетките на туморот да избегаат од имунолошко уништување. Овој пат е опширно проучен кај локално напредните и метастатските карциноми на уротелијал поради зголемената експресија на нивото на PD-L1 кај овие карциноми. Присуството на PD-L1 е честа кај напредните карциноми. Од друга страна, тоа е предвидлив фактор за смртност од рак на уротелија по процедури на цистектомија.
Новите моноклонални агенси насочени кон PD1 на површината на Т-клетките или PDL1 на површината на туморските клетки ја блокираат интеракцијата на овие 2 клеточни протеини овозможувајќи им на цитотоксичните Т-клетки да започнат со уништување на клетките на туморот. Во тоа време, инхибиторите на контролните точки кои делуваат и на рецепторот PD1 на површината на Т-лимфоцитите (Ниволумаб, Пембролизумаб) и на рецепторот PD-L1 на површината на клетките на туморот (Атезолизумаб, Авелумаб, Дувалвамаб) се одобрени и се користат во целиот свет. ) Терапевтската индикација за овие молекули останува локално напреднат или метастатски уротелијален карцином во 2-та линија на третман, по неуспехот на стандардната хемотерапија во 1-та линија на третман.