Панкреас; Патогенеза на хроничен панкреатит
Иако се направени разни обиди за корелација на одредени ХЛА антигени со појава на панкреатит предизвикан од алкохол, тие не биле успешни. Причината е, од една страна, што не се користеа хронични алкохоличари без панкреатит како контролна група, туку здрави нормални лица (Дани и сор. 1978, Гуло и сор. 1982). Единствениот HLA серотип кој значително корелирал со развојот на хроничен панкреатит кај алкохоличари во контролирана студија бил Bw39 (Вилсон и сор. 1984) Статистички, оваа асоцијација е исклучително слаба и овој серотип е присутен само кај помалку од 20% од пациентите со алкохолен панкреатит.
Бидејќи алфа-1-антитрипсин е најсилниот и квантитативно најважниот инхибитор на протеазата во циркулацијата на крвта, може да се замисли дека или недостаток на овој протеин или изразување на помалку ефикасен фенотип може да предиспонира за развој на хроничен панкреатит. Во принцип, она што е кажано за HLA серотипот се однесува на студиите извршени за оваа намена. Или не беа избрани алкохоличари со здрав панкреас како контролни контроли (Новис и сор. 1975, Браксел и сор. 1982) или не можеше да се докаже убедлива врска помеѓу хроничен панкреатит предизвикан од алкохол и алфа-1-антитрипсин фенотип или нивоа на серум (Хабер и сор. 1991).
Мутации во генот трипсиноген
Значителен напредок во разбирањето на другите форми на панкреатит неодамна е постигнат преку разјаснување на генетскиот дефект поврзан со наследен панкреатит. Оваа автосомно доминантна наследна форма на панкреатит има точкасна мутација на хромозомот 7q. Досега се пронајдени четири различни мутации, од кои многу, но во никој случај не се засегнати сите познати семејства со наследен панкреатит (Whitcomb et al 1996, Gorry et al 1997). Се претпоставува дека овие мутации или доведуваат до предвремено активирање на нормално неактивниот трипсиноген во ацинарните клетки или дека активираниот трипсин е забавен и деградиран (Varallyay et al 1998). Денес се претпоставува дека пациентите кои го наследиле неисправниот ген трипсиноген од своите родители може да го забрза прогресијата на нивната болест со конзумирање дополнителен алкохол (Силберт 1978), но постојат убедливи индикации дека мутации во генот трипсиноген се јавуваат кај многу почестиот панкреатит предизвикан од алкохол играат улога сè уште не се достапни (Ким и сор. 1998).
Мутации во генот на цистична фиброза
Мутации во генот инхибитор на трипсин во панкреасот
(Инхибитор на серински протеини, Казал тип 1 или СПИНК-1)
Неодамнешните студии покажуваат дека мутациите на „губење на функцијата“ во инхибиторот на трипсин во панкреасот, исто така, можат да бидат поврзани со појава на фамилијарен панкреатит или, исто така, со идиопатски хроничен панкреатит (Вит и сор. 2000). Сè уште не е разјаснето дали станува збор за мутации кои предизвикуваат болести, предиспонирачки или т.н. Наследството на фенотипот на хроничен панкреатит, што може да се појави во врска со мутациите SPINK-1, сè уште не е утврдено, така што не може да се даде генетско советување.
Злоупотреба на никотин
Постојат докази дека злоупотребата на никотин има штетно влијание врз панкреасот. Никотинот ја инхибира секрецијата на панкреасот и in vivo (Bynum et al 1972) и in vitro (Konturek et al 1971), додека прекумерните дози ја зголемуваат синтезата на ензимите во панкреасот (Majumar et al 1985). Само клиничките студии кои се обиделе да воспостават врска помеѓу пушењето цигари и панкреатитисот предизвикан од алкохол, откриле позитивна корелација (Јен и сор. 1982). Сепак, овие студии не го зедоа предвид фактот дека голем дел од зависниците од алкохол се исто така тешки пушачи. Неодамнешна студија која се обиде да ги раздели овие епидемиолошки фактори не најде директна врска помеѓу пушењето и хроничен панкреатит (Хабер и сор. 1993).
Хиперлипидемија
Хипертриглицеридемијата е основана причина за панкреатит (Диксон и сор. 1984). Бидејќи прекумерната или хронична потрошувачка на алкохол може да доведе до серумска хиперлипидемија (на пример, кај Зивев синдром), постојано се сугерира дека или покачените серумски липиди или намалената толеранција на липиди предиспонираат за развој на панкреатит предизвикан од алкохол. Неколку студии покажаа дека пациентите со историја на панкреатит покажуваат нарушена толеранција на липиди после интравенска администрација или орален внес (Гузман и др 1985, Ролан и др. 1990, Дарингтон и др. 1986). Неодамнешните студии (Буч и др. 1980, Хабер и сор. 1993) не можеа да ги потврдат овие резултати. Така, хиперлипидемијата предизвикана од алкохол или нетолеранцијата на липиди веројатно нема да бидат причина за панкреатитис предизвикан од алкохол.
исхрана
Навики за пиење
Во минатото се тврдеше дека составот на алкохолен пијалок или специфични навики за пиење играат улога во развојот на панкреатитис предизвикан од алкохол. Додека во Скандинавија и Велика Британија, пивото беше поверојатно да биде обвинето како етиолошки фактор (Кагер и сор. 1972, Мекинте и др. 1987), во Франција виното или алкохолот со висок доказ беа поверојатно да се сметаат за етиолошки фактор (Гастард и сор. 1973). Овие набудувања се чини дека ги одразуваат навиките за пиење на соодветните земји. Досега, ниту една студија не успеа да убедливо покаже дека се прави разлика дали алкохолот се консумира како пиво, вино или шнапс, иако различните компоненти на различните алкохолни пијалоци имаат многу различни ефекти и на гастричната и на панкреасната секреција (Chari et ал 1996, Тејсен и сор. 1999).
Видот на алкохолизам (дневно достигнувајќи го нивото на барање или наизменичното вишок алкохол) се чини дека не игра одлучувачка улога во развојот на хроничен панкреатит (Вилсон и сор. 1985, Мекенти и сор. 1987). Меѓутоа, се чини дека прекумерниот алкохолизам честопати доведува до акутни напади во веќе постоечка болест. Пред првиот напад на алкохолен панкреатит, поголемиот дел од пациентите испиле повеќе од 80 гр алкохол на ден најмалку десет години. Нема прецизни информации за граничната доза на алкохол што доведува до панкреатит.
Патофизиологија на хроничен панкреатит
Патофизиолошките механизми што доведуваат до индукција на панкреатитис предизвикан од алкохол сè уште не се разјаснети. Следните хипотези се предложени во последниве години:
Хипотеза за опструкција на одот
Оваа хипотеза ги сумира механизмите што доведуваат до промени во составот на панкреатичниот сок, до формирање на протеински приклучоци и влијание врз нивото на панкреатичниот „камен протеин“ во панкреасниот сок.
Токсично-метаболичката хипотеза
Оваа хипотеза сугерира дека алкохолот или некој од неговите метаболити има директно штетно дејство врз панкреасот. Тоа се базира претежно на хистопатолошките промени пронајдени во панкреасот кај хроничен панкреатит. Тоа е во спротивност со горенаведената хипотеза за опструкција (Бордало и сор. 1977, Норонха и сор. 1981а, Норонха и сор 1981б) и наведува дека алкохолот или неговите метаболити имаат директен токсичен ефект врз ацинарните клетки на панкреасот. Ова доведува до промени во мембраната (Лерч и сор. 1994) и депозити на липиди во ацинарните клетки. По период на зголемување на акумулацијата на липидите, се развива фиброза и атрофија на органот. Според оваа хипотеза, панкреасната инсуфициенција се развива како резултат на неповратните промени во каналот и ткивото, додека промените во секреторната функција на ацинарните клетки се резултат и во никој случај не се причина за морфолошки промени.
Хипотеза за детоксикација
Оваа хипотеза постулира дека примарниот настан е намалена функција за детоксикација на црниот дроб оштетен од алкохол. Намалена хепатална детоксикација доведува до акумулација на токсични метаболити на алкохол (Sarles et al 1965, Браганза 1983). Во овој концепт, оштетувањето на црниот дроб предизвикано од алкохол е на почетокот, што потоа доведува до значително зголемување на слободните радикали во циркулацијата на крвта. Слободните кислородни радикали се сметаат одговорни за оксидативниот стрес, кој потоа предизвикува акутен инфламаторен одговор во панкреасот. И за оваа хипотеза се достапни само слабо засновани научни резултати.
1. Бордало О, Гонкалвес Д, Норонха М, Кристина М.Л., Салгадињо А, Дреилинг Д.А. (1977) Понов концепт за патогенезата на хроничен алкохолен панкреатит. Am J Gastroenterol 68: 278-285
2. Браганза Ј.М. (1983) Болест на панкреасот: жртва на хепатална „детоксикација“? Лансет II: 1000-1003
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alpha1-antitrypsin во панкреатит. Варење 23: 93-96
4. Книга А, Книга Ј, Карлсен А, Шмит А. Хиперлипидемија и панкреатит (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Бучко А, Копец З, Бабала Ј (1968) Ефект на глад врз функцијата и морфологијата на панкреасот кај стаорци. Нутр диета Еур Рев Нутр диета 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) Инхибиција на лачењето на панкреасот кај човекот со пушење цигари. Добар 13: 361-365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) Ефект на пиво, ферментирана гликоза од квасец и етанол врз лачењето на ензимите на панкреасот кај здрави субјекти. Копа Дис Наука 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Врска помеѓу мутациите на генот за цистична фиброза и идиопатскиот панкреатит. N Engl J Med 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 и Aw24 поврзани со хроничен калцифициран панкреатит од алкохолно потекло. Арк Гастроентерол 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Хиперлипидемија, злоупотреба на алкохол и акутен панкреатит. Бр Ј Сург 71: 685-688
11.Durbec JP, Sarles H (1978) Мултицентрично истражување на етиологијата на панкреасните болести: врска помеѓу релативниот ризик од развој на хроничен панкреатит и потрошувачката на алкохол, протеини и липиди. Варење 18: 337-345
12. Durrington PN, Twentyman OP, Braganza JM, Miller JP (1986) Хипертриглицеридемија и абнормалности на катаболизам на триглицериди кои траат по панкреатит. Int J Pancreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) Етиологија и текот на примарниот хроничен панкреатит во Западна Франција. Варење 9: 416-428
14. Гиорги Д, Бернард ЈП, Де Каро А, Мултигнер Л, Лапоинте Р, Сарлес Х, Дагорн ЈЦ (1985) Протеин од панкреатичен камен: I. Доказ дека е кодиран од панкреатична гласник рибонуклеинска киселина. Гастроентерологија 89: 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) Мутациите во катјонскиот ген трипсиноген се поврзани со повторлив акутен и хроничен панкреатит. Гастроентерологија 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 и хроничен калцифичен панкреатит. Копа Дис Наука 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Нарушен клиренс на липидите кај пациенти со претходен акутен панкреатит. Добро 28: 888-891
18. Хабер П.С., Вилсон Ј.С., Мекгарита Б.Х., Хол В., Томас МЦ, Пирола РЦ (1991) Алфа, фенотипови -антитрипсин и алкохолен панкреатит Гут 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) Нетолеранцијата на липиди не претставува подложност на алкохолен и жолчен камен панкреатит. Гастроентерологија 106: 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Пушење и алкохолен панкреатит. Панкреас 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Рекурентен панкреатит како можна почетна манифестација на моносимптоматска цистична фиброза (цистична фиброза). Терапија недела 36 (Додаток 1): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Потрошувачка на алкохол и акутен панкреатит кај мажи. Scand J Gastroenterol 15 (Додаток): 1-5
23. Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) Трипсиногенски мутации на егзоните 2 и 3 кај наследен и хронично-алкохолен панкреатит. Гастроентерологија 114: A473
24. Керем БС. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) Идентификација на генот за цистична фиброза: генетска анализа. Наука 245: 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) Ефекти на никотин врз гастроинтестиналната секреција. Гастроентерологија 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Базолатерална мембранска промена во ацинарните клетки на панкреасот предизвикана од етанол. Гастроентерологија 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) Стимулација на никотин на секреција на протеини од изолирани ацини на панкреасот кај стаорци. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Маки Т, Какизаки Г, Сато Т, Саито Ј, Суда Ј, Онума Т, Хајасака Н (1967) Ефект на диета врз експериментален панкреатит кај стаорец. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. Мекенти ГП, lenилен П, Пилин АЛГ (1987) Панкреатит предизвикан од алкохол: социјални и хируршки аспекти. Бр Ј Сург 74: 402-404
30. Норонха М, Бордало О, Дреилинг Д.А. (1981а) Алкохол и панкреас. II:. Панкреатична морфологија на напреднат алкохолен панкреатит. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Норонха М, Салгадињо А, Фереира Де Алмеида МЈ, Дреилинг Д.А., Бордало О (1981б) Алкохол и панкреас. I: Клинички асоцијации и хистопатологија на минимално воспаление на панкреасот. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Хроничен панкреатит и алфа1-антитрипсин. Лансет II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Исхрана во патогенезата на алкохолен панкреатит. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) Мукозна бариера на панкреатичниот канал. Am J Surg 137: 128-134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Студии за чисти панкреасни серекции кај хронични алкохолни теми без панкреасна инсуфициенција. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Риордан Ј.Р., Роменс Ј, Керем Б.С., Алон Н., Розмалер Р., Грзелчак З., Зиленски Ј, Лок С, Плавшиќ Н., Чоу Ј.Л., Дарамл М.Л., Јанузи МЦ, Колинс ФЦ, Цуи Л.Ц. (1989) ген на фиброза: клонирање и карактеризација на комплементарна ДНК. Наука 245: 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) Катаболизам на остатоци од хиломикрон кај пациенти со претходен акутен панкреатит. Гастроентерологија 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) Модификации на чист човечки сок од панкреас предизвикан од хронична потрошувачка на алкохол. Dig Dis Sci 24: 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) Набationsудувања на 205 потврдени случаи на акутен панкреатит. Добро 6: 545-559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Панкреатичен камен протеин во серум кај пациенти со панкреатит. Лансет II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) Имунохемиска карактеризација и квантитативна дистрибуција на панкреатичен камен протеин во серум и панкреас секрети во нарушувања на панкреасот. Гастроентерологија 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) Мутации на генот за цистична фиброза кај пациенти со хроничен панкреатит. N Engl J Med 339: 645-652
43. Sibert JR (1978) Наследен панкреатит во Англија и Велс. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Малеинска киселина и килибарна киселина во ферментирани алкохолни пијалоци се стимуланси за лачење на желудочна киселина. Ј Клин Инвест 103: 707-713
45. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L (1998) Две мутации кај трипсинот стаорец даваат отпор против автолиза. Biochem Biophys Res Comm 243: 56-60
46. Veghelyi PV, Kemeny TT, Pozsonyi J, Sos J (1950) Диететски лезии на панкреасот. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Наследен панкреатит е предизвикан од мутација на катјонскиот ген трипсиноген. Природа Генет 14: 141-145
48. Вилсон ЈС, Госат Д, Таит А, Роус С, Хуан Jеј, Пирола РЦ (1984) Доказ за наследна предиспозиција за алкохолен панкреатит. Контролирана студија за пишување HLA. Dig Dis Sci 29: 727-730
49. Вилсон ЈС, Бернштајн Л, Мекдоналд Ц, Таит А, Мекнил Д, Пирола РЦ (1985) Диетални навики и навики за пиење во врска со развојот на алкохолен панкреатит. Добро 26: 882-887
50. Вилсон ЈС, Корстен м-р, Лео м-р, Либер Ц.С. (1988) Комбинирани ефекти на недостаток на протеини и хронична потрошувачка на етанол врз панкреасот на стаорец. Dig Dis Sci 33: 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Мутациите во генот што го кодира инхибиторот на серинската протеаза, Казал тип 1 се поврзани со хроничен панкреатит. Nature Genet 25: 213-216
52. Yamadera K, Moriyarna T, Makino I (1990) Идентификација на имунореактивен протеин од панкреатичен камен во камен на панкреас, панкреасно ткиво и сок од панкреас. Панкреас 5: 255-260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Потрошувачка на алкохол и тутун и други фактори на ризик за панкреатит. Ам Ј Епидемиол 116: 407-414