Паркинсонова болест: Л-Допа останува најефективната терапија
Паркинсонова болест: Л - допа е сè уште најефикасната терапија
Резиме
Повеќе од 50 години по воведувањето во клиничката пракса, Л - Допа останува најефективната терапија за Паркинсонова болест, против која треба да се измерат сите други лекови за Паркинсон. Двата извештаи за случаи ја демонстрираат добрата ефикасност и проблемите со неколкугодишната терапија со Л - Допа. Причините за овие проблеми лежат во фармакокинетиката на L - Допа во комбинација со зголемената загуба на нигростритриални допаминергични неврони како што напредува болеста. Сепак, постои надеж дека новите галенски форми на Л - Допа можат да ги намалат овие проблеми. Една од овие препарати е пред започнување, а другите во моментов се испитуваат во клинички студии.
Апстракт
Повеќе од 50 години по воведувањето во клиничката пракса, Л - допа сепак е најефективната терапија за Паркинсонова болест и златниот стандард за сите други лекови. Во овој напис, два извештаи за случај се користат за да се илустрира добрата клиничка ефикасност, а исто така и долгорочните компликации на терапијата со Л - допа. Причината за овие проблеми е фармакокинетиката на L - допа во комбинација со прогресивно губење на нигростријатски допаминергични неврони во текот на болеста. Новите формулации на Л - допа даваат надеж за подобрување на овие компликации. Едно од нив наскоро ќе биде достапно за клиничка употреба, додека други се тестираат во тек клинички испитувања.
вовед
55-годишнината од првиот опис на ефикасноста на Л-Допа кај Паркинсонова болест. Во 1960 година, О. Хорникиевич, заедно со Ерингер, ја опишаа масовната загуба на допамин во стриатумот (каудатното јадро и путаменот) на пациентите со Паркинсон и, врз основа на ова откритие, предложија да се третира болеста со Л - Допа, претходник на допамин. Заедно со В. Биркмајер, на пациентите со Паркинсон им беше дадена L - Dopa i. v. администрирани и понекогаш драматични подобрувања објавени во 1961 година. Двете откритија беа направени во Виена и не само што доведоа до големо национално внимание со понекогаш ентузијастички извештаи во локалните медиуми, туку и наидоа на голем меѓународен интерес.
Швеѓанецот А. Карлсон и неговата истражувачка група претходно откриле дека допаминот е независен предавател во мозокот и ја опишале неговата висока концентрација во стриатумот, исцрпувањето на резервите на допамин со резерпин и надополнувањето со Л-Допа. Хорникиевич, Биркмаер и Карлсон беа неколкупати номинирани за Нобеловата награда за своите откритија, иако само Карлсон ја доби во 2000 година. Овие откритија се еден од најдобрите примери за успешно спроведување на наодите од основните истражувања во клиничката терапија на невролошко заболување.
Сепак, терапијата со Л-Допа најде општо прифаќање и дистрибуција откако ефективноста на високи орални дози беше опишана од Коиас во САД (1967), бидејќи интравенската терапија беше клинички тешка за практикување. Описот на Биркмајер и Ментасти (1967) за зајакнување на ефектот на Л - Допа од страна на инхибиторот на декарбоксилаза, бензеразид, исто така беше од голема важност. Оваа комбинација го намалува распаѓањето на L - Допа во периферијата, што значи дека може да се намали оралната доза на L - Dopa и да се намалат несаканите ефекти.
Оттогаш, Л-Допа се користи само во комбинација со инхибитор на декарбоксилаза (бензеразид во Мадопар®; карбидопа во Синемет® или Наком®). (Кога се споменува „терапија со Л-Допа“ во следново, секогаш се мисли на комбинацијата на Л-Допа + инхибитор на декарбоксилаза!)
Оттогаш, терапијата со Л - Допа се смета за најефикасен третман за Паркинсонова болест и „златен стандард“ според кој сите други лекови мора да се измерат.
И покрај одличниот ефект на Л - Допа врз главните симптоми на болеста, наскоро стана јасно дека и оваа терапија има свои проблеми и ограничувања. Земањето подолг временски период може да доведе до т.н. долгорочен синдром на Л-Допа, флуктуации во подвижноста во зависност од внесот на лекот („истрошеност“) или - независно од внесувањето на лекот („вклучено“), особено кај помладите пациенти - доведете до ноќни и утрински "исклучувања" и прекумерни движења (дискинезија). Голем број други лекови се воведени во терапија со текот на годините, од кои некои го зголемуваат или продолжуваат ефектот на Л-Допа (инхибитори на МАО-Б, инхибитори на КОМТ) или ефектот на допамин врз допаминските рецептори имитираат (агонисти на допамин). Пред сè, овие терапии можат да ги подобрат флуктуациите на ефектите од терапијата со Л-Допа до одреден степен. Комбинацијата на различни лекови, исто така, овозможува да се намали дозата на Л - Допа и, во многу случаи, може да ги намали дискинезиите.
Извештај за случајот 1
Во 2010 година, тогашната 47-годишна пациентка за прв пат забележа дека малку ја влече левата нога и дека прстите се грчат на левата страна. Приближно во исто време, нејзината мајка се разболе сериозно и почина шест месеци подоцна, што предизвика пациентот да се чувствува депресивно. Набргу потоа беше забележано дека левата рака не се лула правилно при одење и дека има одредено забавување на движењето на прстите. За оваа причина, за прв пат беше извршен невролошки преглед, кој откри сомневање за Паркинсонова болест. Дијагнозата е потврдена со испитување на ДАТ-СПЕКТ (допамин транспортер СПЕКТ), кое откри докази за дегенерација на десната рака на допаминергичните нервни завршетоци, особено во путаменот. МНР скенирање на черепот беше нормално.
Потоа се користеше агонист на допамин прамипексол рет. (Сифрол ретард®) се препишува во бавно зголемување на дозите до 1,05 мг на ден. Г-ѓа О. забележа мало подобрување на нејзината умешност и доби физиотерапија за болка во левото рамо. Симптомите во левата нога не се сменија.
Во средината на 2011 година, г-ѓа О. пријавила дека левата рака привремено и трепери за време на одмор. Невролошкиот преглед покажа мала хипомимија, како и мала левострана крута-хипокинетичка Паркинсонова симптоматологија.
По поблиско испрашување, г-ѓа О. изјави дека и мајка и голема тетка и дедото по татко имаат Паркинсонова болест. Прамипексол рет. Дозата беше поставена на 2,1 mg рет/ден. се зголеми и симптомите се подобруваа на задоволително ниво за половина година.
До крајот на 2012 година, прамипексолот беше рет. беше зголемен на 3,15 мг/ден, а инхабиторот на МАО-Б расагилин (Azilect®) исто така беше воведен во терапијата. Бидејќи ова веќе не беше доволно, L - Допа беше пропишана за прв пат во овој момент - околу 2 години по поставувањето на дијагнозата. Со 3 - пати 100/25 mg/ден беше постигнато значително подобрување во мускулната вкочанетост и треперења.
Поради сериозен остеоартритис на коленото, одењето беше толку нарушено што протезата на колен зглоб мораше да биде вградена во мај 2014 година. Имаше компликации поради локална инфекција на имплантот. Затоа, пациентот мораше да биде опериран вкупно четири пати и можеше да се движи само во инвалидска количка со месеци.
Бидејќи под 3,15 мг прамипексол рет/ден имаше силна тенденција да се играат компјутерски игри навечер и ова беше поврзано со намалување на спиењето на четири часа во некои случаи, дозата мораше повторно да се намали.
Во исто време, имаше зголемени флуктуации со фазите на вклучување. Вон-фазите, кои беа особено изразени во часовите по ручекот, често се појавуваа болни грчеви во левите прсти. Тешко беше да се стане од седење. Кога се обиде да замине, г-ѓа О. „се залепи“ на подот. Таа можеше да оди само во мали, тројни чекори и имаше голема тенденција да се повлече напред. Практично немаше симптоми на Паркинсон во фазите натаму.
Бидејќи ефектот на Л-Допа се повеќе се скратуваше, самата пациентка ја зголеми дозата на 5 пати 200/50 мг на ден. По понатамошна ескалација на терапијата во комбинација од 4 пати Л-допа 150 мг/карбидопа 37,5 мг/ентакапон 200 мг (Сталево150®) плус 4 пати 100/25 мг Л-допа на ден, пациентот станува се повеќе дискинетичен. Во понатамошните фази, расположението беше хипоманијално и пациентот се чувствуваше премногу возбуден и силно возен, за кратко време да падне во тешка депресија во оф фаза.
Оф фазите беа поизразени под оваа терапија отколку порано! Затоа, лекот повторно бил намален на терапија со Л-Допа од 4 пати 200 мг на ден и 25 мг атипичен невролептичен кветиапин (Seroquel®) бил воведен во терапијата навечер. Ова донесе јасно подобрување на целокупната состојба во период од неколку месеци. Четири месеци подоцна, сепак, вон-фазите значително значително се зголемија и изнесуваат вкупно 6 часа на ден. Дополнителната администрација на ентакапон (Comtan®) доведе до продолжување на фазите и до „понежно“ опаѓање на мобилноста, така што пациентката беше релативно задоволна од нејзината состојба.
Меѓутоа, пет месеци подоцна, таа доби сериозна дијареја (чест несакан ефект на инхибитори на COMT), која престана по паузата на ентакапонот и повторно се појави веднаш по повторното земање. Затоа, ентакапонот мораше да се прекине засекогаш, што повторно доведе до сериозно влошување на симптомите на Паркинсон.
Г-ѓа О. беше во можност да се движи добро само четири часа во текот на денот, а нејзините моторни вештини беа исто така многу слаби во текот на ноќта. Затоа, беше започнат обид за терапија на крајот на 2015 година со инхибитор на COMT толкапон (Tasmar®) 3 пати 100 mg на ден. Третманот со толкапон бара крвни тестови да се прават на секои две недели за да се проверат вредностите на црниот дроб! Толкапон резултираше со значително подобрување на моторните вештини и преку ден и во текот на ноќта, така што само околу пладне имаше двочасовна фаза надвор, во која г-ѓа О. беше толку флексибилна што можеше да оди без помош.
Оваа подобрена состојба трае и досега и редовните тестови на црниот дроб се во ред. На тековната поставка за лекови беше последна: Л-Допа 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) дневно; Л-Допа ЛТ: 1 - 1 - 1 - 0 дневно; Расагилин 1 mg: 1 наутро; Толкапон 100 mg: 1 - 1 - 1 - 0 на ден; Прамипексол рет. 1,05 мг: 1 наутро; Кветиапин 25 mg: 2 навечер. Во принцип, на пациентот исто така ќе му бидат дадени индикации за длабока стимулација на мозокот.
Извештај за случајот 2
Во 2006 година, тогашниот 70-годишен пациент, г-дин Л., за првпат отиде во невролошка амбуланта поради трепет во десната рака, кој мируваше две години. Покрај умерениот тремор при мирување, имаше и мала строгост и намалено движење на десната рака при одење. Инаку, невролошкиот преглед беше нормален, особено немаше докази за бради- или хипокинеза. Г-дин Л. беше во многу добра општа состојба и изгледаше биолошки помладо. При преглед на допамин-транспортер во СПЕКТ, се потврди сомневањето за допаминергична лезија во стриатумот и пациентот првенствено беше ставен на инхибиторот на МАО-Б расагилин. Бидејќи треперењето не се подобри во рамките на оваа терапија, агонистот на допамин прамипексол се повлече. пропишани и зголемени во доза од 2,1 mg/ден. Овој третман, исто така, не доведе до намалување на треперењето.
Инаку г. Л. не се чувствуваше нарушено. Прамипексол рет. потоа беше прекинат и пациентот беше префрлен во Будипин (Parkinsan®), (антихолинергична и антиглутаматергична супстанца со добар ефект врз тремор) во доза од 3 пати 10 пати на ден. Бидејќи Будипин може да доведе до продолжување на Qt, и затоа препишувањето е можно само со редовно следење на ЕКГ, времето на Qtc беше внимателно следено.
На крајот на 2008 година, пациентот опиша приближно 25% подобрување на треперењето; дозата на будипин во тоа време беше 20 mg 3 пати на ден. Покрај повремениот тремор на одмор на десната рака, невролошкиот преглед покажа и умерена цврстина на десната страна, мало забавување на подвижноста на прстите од двете страни, намалување на движењата од двете страни и мала хипомимија. Исто така, забележано е зголемено плункање.
Во 2010 година се појавија ангинални поплаки. Откриено е дека коронарна срцева болест е причина, поради што операција за бајпас мораше да се изврши во јули 2010 година. Будипин веќе беше прекинат неколку месеци порано поради неговите срцеви несакани ефекти и незадоволителен ефект врз треперењето и започна терапија со Л-Допа 3 пати 100/25 mg/ден. Г-дин Л. пријави мало подобрување на треперењето, но по операцијата повторно имаше релативно јасно зголемување на треперењето, што сега се манифестираше како груб одмор и држење на тремор. Како резултат, пациентот беше потешко нарушен, особено кога јадеше, но исто така и со други активности, додека симптомите на другиот Паркинсон не беа влошени. Затоа, во ноември 2010 година L-Dopa се зголеми на 3 пати 200/50 mg на ден. Терапијата со расагилин се продолжува од 2006 година. Со оваа поставка, имаше релативно јасно и задоволително подобрување на треперењето за пациентот, што се случи само со прекини, особено кога е возбудено.
Ова подобрување продолжува до сега. Освен ниска цврстина на обете страни, намален замав на раката десно и малку свиткано држење на телото, не се забележуваат други симптоми на Паркинсон.
Бидејќи времетраењето на индивидуалните дози на Л - Допа беше нешто пократко, дозата се зголеми од 3 пати на 4 пати на ден и на дневна доза од 700 мг Л - Допа во 2016 година, со што се намалија интервалите на дозирање од 5 на 4 часа. Ниту во оваа доза нема несакани ефекти. Со ваквиот став, сега веќе 80-годишниот пациент е целосно подвижен и активен и во никој случај не е нарушен во многуте дневни активности.
Последна терапија со Паркинсон: Мадопар® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® еднаш наутро.
Коментирајте ги извештаите за случајот
случај 1 типично ги илустрира релативно брзите компликации на терапијата со Л-Допа кај пациент со ран почеток на болеста. Забележлива е позитивната семејна историја и во мајчинската и во татковската линија, што укажува на веројатна генетска причина или предиспозиција (евентуално рецесивно наследство, сомнителна мутација на паркот). Примарен третман со допамин агонист прамипексол рет. беше само доволно ефикасен за релативно краток временски период и, во поголеми дози, доведе до нарушување на контролата на импулсот со ноќна зависност од компјутерски игри на среќа, така што терапијата со Л-допа мораше да започне две години по почетокот на болеста. Во релативно висока доза во комбинација со COMT инхибиторот ентакапон, тешка дискинезија од една страна и психијатриски проблеми со промени во расположението помеѓу хипоманија и депресија, кои беа во корелација со моторни флуктуации, од друга страна. Неодамна, беше постигнат нешто задоволителен амбиент кај сега 53-годишен пациент со намалена доза на L-допа во комбинација со инхибитор на COMT толкапон и мала доза на атипичен невролептичен кветиапин.
Случај 2 опишува пациент со бенигна Паркинсонова болест, доминирана од тремор, која се појавила само во напредна возраст. Третман со расагилин и прамипексол рет. не беше доволно ефикасна. Дури и со препаратот Будипин, кој е особено ефикасен против тремор, може да се постигне само привремено подобрување. Само со поголема доза на Л-Допа во комбинација со расагилин беше постигната поставка што беше задоволителна со години. Во ретроспектива, би имало смисла да се започне терапија првенствено со Л - Допа. Ова веројатно примарно не се обидело заради слабото забавување на движењето и фактот дека треперењето честопати не реагира добро на Л - Допа. И покрај долгогодишната терапија со Л-Допа, немаше долгорочни компликации како што се големи флуктуации или дискинезија.
дискусија
Компликациите на терапијата со Л-допа опишани во првиот извештај за случајот се нарекуваат долгорочен синдром на Л-допа. Во голем дел, овие проблеми се предизвикани од флуктуации во плазматските нивоа како резултат на неконтролирано празнење на желудникот, фактот дека Л-допа се апсорбира само во дуоденумот и горниот јејунум и краткиот полуживот на плазмата на Л-допа.
Овие флуктуации во концентрацијата на L - Допа во плазмата доведуваат до пулсирачки флуктуации во навлегувањето на L - Dopa во мозокот, а со тоа и до флуктуации во ослободувањето на допамин во стриатумот, бидејќи флуктуациите на допаминот повеќе не можат да се тампонираат таму поради зголемената допаминергична дегенерација. Нерамномерна и пулсна форма стимулација на допаминските рецептори во стриатумот предизвикува флуктуации и дискинезија (Слика 1 и 2).
Целта на терапијата со лекови за Паркинсонова болест во оваа фаза е да се стремиме кон што е можно порамномерна и континуирана стимулација на допамин рецепторот.
Орален третман со Л-Допа - можни збунувачки фактори. (Благодарност од австриското друштво Паркинсон)