Плацентата како медијатор на стресните ефекти врз репрограмирањето на невролошкиот развој

предмети

апстрактен

ВОВЕД

Во овој труд ќе разговараме за програмската улога на плацентата во пренесувањето на мајчините неволји до мозокот во развој. Ние, во голема мера, ќе ги испитаме ефектите на мајчиниот стрес врз развојот на невронот кај потомството и долгорочните промени во реактивноста и однесувањето на стресот и ќе разговараме за плацентата како клучна алатка за ова специфично родово програмирање.

ДОЛГОРОЧНО ВЛИЈАНИЕ НА СТРЕСОТ НА МАТЕРЕН

Пренатален стрес и чувствителност на невропсихијатрија

Препрограмирање во пренатално стресниот мозок

Иако беа истражени долгорочните ефекти на мајчиниот стрес кај луѓето врз клиничката слика, претходните проценки на перинаталниот мозок беа ограничени на неинвазивни мерења на растот и макроструктурата (Беверсдорф и сор., 2005; Кашан и сор., 2008; Кини и сор, 2008б; Ли и сор., 2010; Роналд и сор., 2010). Овие студии објавија ретардиран вкупен раст на мозокот, промени во волуменот специфичен за лимбусниот систем и абнормалности во белата маса (Ли и сор., 2012; Лу и сор., 1994; Кју и сор., 2013, 2015; Рифкин-Грабои и сор., 2013). Ваквите рани набудувања се чини дека опстојуваат во детството и адолесценцијата, се во корелација со афективни проблеми и можат да придонесат за симптоми кај пациенти со шизофренија и аутизам (Buss et al., 2010, 2012; Davis et al., 2013; Du et al., 2013; Саркар и сор., 2014; Зикопулос и Барбас, 2010).

Резултатите од животински модели на мајчин стрес ги поддржуваат овие податоци и покажуваат дека волуметриските абнормалности кај пренатално стресните потомци одразуваат намален број на неврони и глија, особено кај хипокампусот и амигдалата, делумно како резултат на намалена неврогенеза (Coe et al. ., 2003; Фуџиока и сор., 2006; Кавамура и сор., 2006; Крашпулски и сор., 2006; Лемеир и други., 2000; Рајн и сор., 2011). Понатаму, намалена синаптогенеза и хипо-миелинизација во лимбичните региони се пронајдени кај машки, но не и кај женски, малолетни стаорци кои биле изложени на мајчин стрес (Мурму и сор., 2006; Ксу и сор., 2013). Ваквите промени се чини дека опстојуваат и во зрелоста, каде на пр. На пример, намалена пролиферација на хипокампалните клетки и намалена должина и сложеност на дендритиците се пронајдени кај возрасни, пред раѓање стресни машки стаорци (Mandyam et al., 2008; Suenaga et al., 2012). Овие податоци сугерираат на можно примарно оштетување на пролиферацијата на клетките, растот, преживувањето и поврзаноста во пренатално стресниот мозок и особено кај машкиот мозок.

ОРКЕСТРАЦИЈА НА ФЕТАЛНИОТ мозок

Програмскиот капацитет на плацентата

Преземете го слајдот PowerPoint

Стрес на динамичен интерфејс помеѓу мајката и фетусот

Функцијата на плацентата е регулирана со колективните одговори на мајчините резидуални клетки, трофобластните клетки и феталните ендотелијални клетки на локалното опкружување (Фауден и сор., 2008). На пример, нарушувањето на мајчината средина преку стрес и други стимули може да влијае на виталните аспекти на структурата и функцијата на плацентата, вклучувајќи го и интегритетот на заштитната трансплацентарна бариера, размена на хранливи материи и кислород и ендокрината функција на плацентата (Јансон и Пауел, 2007; Мијат, 2006) . . Специфичните последици веројатно ќе зависат од времето на изложеност, бидејќи стресните сигнали комуницираат со динамичните настани во одделите на мајката, фетусот и плацентата. Стимулите на животната средина можат да го модулираат почетокот, неутрализирањето или времетраењето на овие последователни настани, што доведува до различни програмски исходи.

Студиите врз луѓе и животни покажаа зависни од времето и специфични за половите ефекти на мајчиниот стрес врз големината на плацентата, ефикасноста и изразувањето на генот (сумирано во Табела 1). Неодамнешните студии со трансгени линии на глувци за селективно насочување на стресните чувствителни гени на плацентата, вклучително и O-GlcNAc трансферазата, беа во можност да ги рекапитулираат ефектите на пренаталниот стрес врз хипоталамусното програмирање и функција, со што се покажа важноста на функцијата на плацентата во развојот на мозокот (Хауертон и Бејл, 2014; Хауертон и сор., 2013). Во следните неколку делови, подетално ги опишуваме ефектите на стресот на мајката врз аспектите на структурата и функцијата на плацентата и разговараме за можните механизми со кои овие промени можат последователно да го репрограмираат мозокот во развој.

Пропустливост на трансплацентарна бариера

Размена на хранливи материи и хомеостаза на енергија

Ендокрин ефект

Двонасочната комуникација се постигнува преку лачење на хормони на трофобласти кои се соочуваат со мајката и фетусот. Овие клетки синтетизираат и лачат фактори на раст, имуномодулатори, сексуални стероиди, метаболички медијатори како лептин и лактоген и невромодулатори како што се фактор за ослободување на кортикотропин (CRF) и серотонин (преглед во Бонин и Левит, 2011; Боуен и др., 2002; Фауден) и други ., 2014 година; Реис и сор., 2001 година; Сагава и сор., 2002 година; Сендман, 2015 година). Плацентарните хормони дејствуваат како ендокрини, паракрини и автокрини модулатори на физиологијата на мајката и фетусот за време на бременоста, особено за време на имплантација, при раѓање и како одговор на интраутерини состојби, вклучително и стресни сигнали. Нивната синтеза е делумно регулирана од гестациската возраст и полот на фетусот, а некои плацентарни хормони се специфични за видовите (Картер, 2012; Фауден и сор., 2014).

ПРОСТОРНА ИНтеграција на сигнали за стрес

Детекција на сигналот и координација на реакцијата

Информациите за неповолниот статус на интраутерина се соопштуваат до плацентата преку ендокрини фактори добиени од мајки и фетиши, кои заедно ги одредуваат адаптивните одговори на плацентата и прераспределбата на ресурсите. Плацентата изразува рецептори за бројни хормони, вклучувајќи глукокортикоиди, инсулин, фактори на раст слични на инсулин (IGF), лептин, гонадални хормони, цитокини и простагландини (Боднер и сор., 1999; Фауден и сор., 2014; Хиден и сор., 2006; Килан и Мичел, 2007; МекКормик и сор., 1981; Унлугидик и сор., 2010). Овие сигнали се интегрирани со низводните каскади кои на крајот влијаат на растот на плацентата, енергетската хомеостаза и ендокрините ефекти. На пример, Јансон и Пауел (2006) сугерираа дека целта на цицачите на патеката рапамицин (mTOR) служи како сензор за хранливи материи што го регулира изразот на транспортерот за да се олесни компатибилноста помеѓу мајчината нега и побарувачката на фетусот. Циркулирачкиот инсулин и IGF1 ја активираат активноста на протеината киназа на mTOR, што резултира во зголемена експресија на гените кои промовираат раст на клетките и метаболизам (Roos et al., 2009).

Стресот за време на бременоста влијае на мајчината хормонална средина кај луѓето и кај животински модели во кои се забележани покачувања на CRF, проинфламаторни цитокини и глукокортикоиди (Паркер и Даглас, 2010). Плацентата ги интегрира овие сигнали и овозможува координиран, специфичен полов одговор, кој вклучува имунолошка функција, метаболизам/транспорт на хранливи материи или свои ендокрини ефекти (Фауден и сор., 2014). На пример, пренаталниот стрес кај глувците ги зголеми про-инфламаторните цитокини, вклучително и факторот на некроза на туморот-α и интерлеукин-6 кај мажите, но не и кај жените, плацентата и ефектите од невроразвојното програмирање во овој модел беа подобрени со антиинфламаторно лекување кај мајки за време на стресниот стрес (Бронсон и Бејл, 2014; Мулер и Бејл, 2008). Претходно беа дискутирани ефектите на имунолошката дисрегулација врз развојната мозочна програма и ендофенотипите на невроразвојни нарушувања, вклучувајќи аутизам и шизофренија (Хсиао и Патерсон, 2012).

$ config [ads_text16] не е пронајден

Заеднички програмски пат

Преземете го слајдот PowerPoint

Кодирање на стресни сеќавања во епигеномот

Епигеномското ремоделирање се повеќе се препознава како молекуларен мост што ги поврзува плацентарните адаптивни одговори со долгорочни фенотипски исходи. Епигенетските процеси, вклучувајќи ДНК метилација, модификации на хистон и промени во експресијата на мали некодирани РНК, се динамички механизми со кои околината може да влијае на изразувањето на генот и функцијата на плацентата. Ако се задржат во фетусот, герминативните клетки, тие можат да влијаат на фенотипот на идните генерации (преглед во Бејл, 2015 година; Френклин и сор., 2010 година; Макани и Марсит, 2009; Марсит, 2015; Монк и сор., 2012). Строгата епигенетска регулација на генската експресија е од суштинско значење за нормалните развојни процеси како што се плацентација, утврдување на судбина на клетките, геномско втиснување и Х-инактивација, особено за време на критичните развојни периоди во кои отстранетите епигенетски ознаки се бришат и обновуваат (Габори и сор., 2000). 2011 година; Раг-Ган, 2012 година).

ЗАКЛУЧОЦИ

Скоро 20% -40% од бременоста се отежнува поради непожелни интраутерини состојби како што се мајчински ментални нарушувања, дијабетес, дебелина и прееклампсија (Анант и сор., 2013; Бенет и сор., 2004; Досон и сор., 2015; ДеСисто и др. ., 2014; Гудман и сор., 2014; Рубертсон и сор., 2014). Овие фетални стресови се важни фактори на ризик за предиспозиција за невропсихијатриски болести, особено кај машки потомци. Постојат се повеќе докази дека плацентата игра клучна улога во штетните и специфични за половите ефекти на овие стресови на фетусот врз мозокот во развој. Иако се потребни многу повеќе истражувања за да се разјаснат специфичните механизми со кои плацентата ги пренесува овие критични сигнали до ембрионот во развој, потенцијалната улога на плацентата како биомаркер на стресот кај мајката и неговиот потенцијал за утврдување на ризик за невроразвој и невроразвој е важен невропсихијатриски болести огромни .

Финансирање и обелоденување

Опишаната работа е финансирана од грантови од NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 и MH104184. Авторите не изјавуваат никаков судир на интереси.