Полуживоти и времетраење на дејството - фармацевтска критика - Инфомедиран на Интернет
Полуживот и времетраење на дејството
Кинетика за вежбање II
По долга пауза, би сакале да ја продолжиме нашата серија „Кинетика за пракса“ со следната статија. Доброто познавање на фармакокинетските процеси дава значителен придонес во фактот дека на нашите пациенти можеме да им ја понудиме најдобрата можна терапија.
Како што секој знае, тоа трае ослободувач на болка Ефектот на таблетата Аспирин lasts трае приближно четири до максимум шест часа. Истото важи и за други неретардирани форми на Ацетилсалицилна киселина - Алкасил ®, Аспегик ® и многу други. Ацетилсалицилната киселина нема долг век на траење во организмот: веднаш се хидролизира. Нивниот полуживот во плазмата е само околу 20 минути. Вашиот главен метаболит, Салицилна киселина, но има споредлива фармаколошка активност. Бидејќи салицилната киселина има полуживот во плазмата од околу 2-3 часа, веројатно значително придонесува за дејството на ублажување на болката. Во овој случај, плазматскиот полуживот на главната активна состојка и времетраењето на дејството одат добро заедно: корелација која ни е позната и исто така има смисла.
Покрај аналгетските својства, ацетилсалицилната киселина има уште две важни својства, имено антиинфламаторно и антитромбоцитно дејство. На антиинфламаторно Ефектот на салицилатите сè уште се користи и покрај многуте „модерни“ нестероидни антиинфламаторни лекови. За да се постигне антиинфламаторно ниво, се високи Дози на ацетилсалицилна киселина неопходни Користен на овој начин, лекот има многу подолг полуживот на плазмата - над 20 часа. Ова се должи на фактот дека процесите што лачат салицилат се ограничени во нивниот капацитет, т.е. се во одредена мерка презаситени од високи дози. Додека ниските (аналгетски) ацетилсалицилна киселина доведуваат до вкупни нивоа на салицилат во плазмата помеѓу 30 и 100 mg/ml, овие нивоа се зголемуваат со антиинфламаторни дози непропорционално, често над границата на токсичност од околу 300 mg/ml. Дури и во случаи на труење, ограничениот капацитет на екскреција на салицилат е одговорен за фактот дека клиничкиот тек е многу подолготраен отколку што може да се заклучи од времетраењето на дејството на едноставната аналгетска доза.
Во медицинската пракса денес ацетилсалицилната киселина има особено поради тоа анти-тромбоцитни Ефектот доби огромно значење, биде извонреден потребни мали дози волја. Инхибицијата на агрегацијата на тромбоцитите е ефект што не трае 4 или 20 часа, туку околу една недела! Покрај тоа, тоа е својство специфично за ацетилсалицилната киселина што не се наоѓа во другите салицилати. Дејството на лекот може да се сумира како што следува: доаѓа, менува нешто и оди повторно, промената останува. Фактот дека ацетилсалицилната киселина неповратно ги блокира тромбоцитните циклооксигенази значи дека овој ефект зависи помалку од самиот лек отколку од природниот животен век на тромбоцитите. Концептот споменат на почетокот дека времетраењето на дејството обично е поврзано со плазматскиот полуживот е целосно фрлен овде.
Примерот на ацетилсалицилна киселина во никој случај не претставува особено сложен настан. Во современата фармакотерапија, ние постојано се соочуваме со кинетички процеси кои не можат да се објаснат со едноставна врска „времетраењето на дејството одговара на полуживотот“.
Денес ние често користиме активни состојки кои се само пропорционални краток полуживот во плазмата може да се демонстрира, но кои предизвикуваат ефекти чие времетраење е далеку над очигледниот или реалниот полуживот на плазмата. Супстанциите кои специфично се приврзуваат на одредена структура (рецептор, ензим, итн.) Понекогаш се откриваат само во плазмата за кратко време. Ако активната супстанција многу силно се поврзе со рецепторот, ова може да биде доволно за да се задржи ефектот, дури и ако веќе нема откриени нивоа на плазма. Со други зборови, биолошкиот полуживот е многу подолг отколку што нормално може да се измери во плазмата.
Омепразол (Антра) и други Инхибитори на протонска пумпа функција (како ацетилсалицилна киселина кога се користи како инхибитор на тромбоцити) по принципот „доаѓа, менува нешто и оди повторно“. И покрај нивниот релативно краток полуживот од 1-2 часа, инхибиторите на протонска пумпа имаат ефект што трае најмалку 24 часа; тие ја инхибираат H +/K + -ATPase во париеталните клетки на желудникот реверзибилно, но многу трајно.
Модерен Антифунгални лекови се добри примери за тоа како акумулацијата во одредени ткива може да доведе до долгорочни ефекти. И итраконазолот (Sporanox) и тербинафинот (Lamisil ®) немаат забележително долг полуживот на плазмата од 1 до 2 дена; сепак, и двете супстанции може да се откријат во терапевтски активни концентрации на ноктите на рацете и нозете со месеци.
Контрастот помеѓу полуживотот на плазмата и времетраењето на дејството е помалку силен АКЕ инхибитори и бета блокатори. Очигледно е дека овие лекови постојано работат подолго отколку што одговара на нивниот очигледен полуживот на плазмата. Должината на времето на останување на лекот во плазмата не е ирелевантно за времетраењето на неговиот ефект. Сепак, активните состојки со силно врзување со рецепторите исто така работат тука многу подолго отколку што би сугерирал полуживотот во плазмата. Во овој контекст, понекогаш се зборува за клинички релевантен полуживот. Во табелата 1 се наведени некои лекови кои и покрај краткиот полуживот можат да се администрираат само еднаш на ден.
Исто така, постојат лекови со очигледно краток полуживот во плазмата и роднина кратко траење на дејството што останува во телото за извонредно долго време. Оној што се дискутира во ова издание Алендронат (Fosamax ®) може да се открие во плазмата само за кратко време (неколку часа) по администрацијата, а околу половина од дозата се излачува во рок од три дена. Сепак, се проценува дека крајниот полуживот на лекот е повеќе од десет години. Бидејќи активната состојка е „закопана“ во коската, сепак, по кратко време ја губи вообичаената фармаколошка активност. Со други зборови: ако треба да се одржи ефектот што го спречува остеопорозата, алендронат мора да се дава континуирано. Не е точно лесно да се дадат обврзувачки изјави за долгорочната токсичност на таквите супстанции. Примерот за Хлорокин (Resochin ® и други), чија долгорочна употреба може да доведе до неповратно губење на видот како резултат на ретинитис пигментоза, бара голема претпазливост.
Сепак, тие можат да имаат долготраен ефект доколку само полека се одвојуваат од структурата на рецепторот. Со други зборови, нивниот вистински терминален полуживот е многу подолг отколку што може нормално да се измери.Од друга страна, имаме достапни лекови за кои се знае дека се долг полуживот имаат, но сепак треба да се администрираат во релативно кратки интервали за оптимален ефект.
Но, имаме и достапни лекови за кои се знае дека се долг полуживот имаат, но сепак треба да се администрираат во релативно кратки интервали за оптимален ефект. Ова е особено потребно кога плазматските нивоа треба да се задржат во тесен опсег за да не се изложува на лекуваното лице на токсични ефекти од прекумерно високи нивоа.
Многу лекови со долг терминален полуживот сè уште го имаат својот ефект откако ќе бидат запрени со денови или недели. За болести кои бараат континуиран третман (и усогласеност), супстанциите со долг полуживот имаат очигледни предности. Тоа е од второстепено значење ако една доза се заборави и ефектот генерално треба да покаже помалку флуктуации. Во „стабилна состојба“ станува збор само за „полнење“ на малку променливото ниво на плазма до оптималното повторно. Изненадувачки голем број лекови што ги користиме во секојдневната пракса имаат долг полуживот на елиминација. Табела 2 покажува избор на такви супстанции, при што треба да се забележи дека биолошкиот полуживот често се одредува со метаболити отколку со „матичната супстанција“.
Покрај придобивките од долгиот полуживот, потребни ни се и неговите значајни неповолна положба види. Токсичноста на дигиталисот, класичен јатрогенски проблем, во суштина може да се објасни со невнимателно ракување со „долговечноста“ на гликозидите на дигиталис. Комбинацијата на особено долг полуживот и, во исто време, изразена акумулација во одредени органи може, како што покажува примерот на амиодарон (Кордарон ®), да предизвика сериозни токсични последици. Во овие случаи, односот помеѓу лекот и несаканиот настан честопати не е примарно очигледен.
Невообичаени се супстанциите што се нивни индуцираат сопствен метаболизам а со тоа првично имаат подолг полуживот (и времетраење на дејството) отколку по одреден период на редовна администрација. Овој феномен може да се идентификува за алкохол набудувај. Друг пример е Карбамазепин (Tegretol ® итн.), Што затоа мора да се дозира многу претпазливо на почетокот.
Врските помеѓу очигледниот полуживот и времетраењето на дејството се сложени, дури и со лекови кои одложена апсорпција волја. Времетраењето на дејството на супстанциите класифицирани како Инјекција на депо администриран (хормони, невролептици, итн.) зависи од една страна од стапката со која се апсорбира поткожното или интрамускулното депо и од друга страна, се разбира, од полуживотот на елиминација означен со супстанцијата. Во поединечни случаи, аналогна ситуација може да се забележи и за лекови кои се администрираат орално. На пример, се базира на невообичаено долготраен ефект на антагонист на калциум Амлодипин (Норваск ®) најверојатно се должи на сериозно одложена апсорпција на гастроинтестиналниот тракт - врвните нивоа на плазма се достигнуваат само по 6-12 часа - и долг полуживот на елиминација. Може да се замисли дека оваа кинетичка особеност на амлодипинот (поволно) влијае и на односот корист-ризик на супстанцијата; долгорочната корист на блокаторите на дихидропиридин калциумовите канали е генерално сè уште недоволно утврдена.
Времетраењето на дејството не зависи само од плазматскиот полуживот, туку и од дозата, стрмноста на кривата на дозниот ефект и степенот на врзување на рецепторот.