Предиспозиција за дебелина меѓусебно дејство помеѓу геномот и животната средина Макс Планк општество
вовед
Прекумерната тежина и дебелината претставуваат огромен предизвик за нашето современо општество Пред неколку години, феномен што главно беше забележан кај развиените индустриски нации, овој тренд сега се шири во земјите во подем [1]. Најновите проценки претпоставуваат дека околу 1,4 милијарди луѓе се со прекумерна тежина и околу една третина од нив веќе се сметаат за дебели (Светска здравствена организација). Многу несакани ефекти на дебелината не изненадуваат, како што се: Б. Дијабетес мелитус тип 2, кардиоваскуларни заболувања и мозочни удари [2]. Сепак, морбидната дебелина, исто така, претставува фактор на ризик за одредени видови на рак, па дури и постои сомневање дека промовира невродегенеративни заболувања како што е Алцхајмеровата болест [3]. Како последица на тоа, не само што се намалува индивидуалниот квалитет на живот, туку има и огромни трошоци за грижата за пациентот, што дури и во голема економија ќе остави забележлив финансиски товар [4].
Генетска предиспозиција или начин на живот?
Која е причината за постојан пораст на дебелината кај популацијата? Индивидуалните промени (мутации) во кодираната низа на одредени гени може да доведат до губење на функцијата на протеинот што е кодиран токму во овој ген (губење на мутација на функцијата). Губењето на функцијата на лептин, хормон кој се лачи од масните клетки и предизвикува чувство на ситост, неизбежно доведува до сериозна дебелина што, ако не се лекува, може да доведе до смрт дури и во детството [3]. Дали ваквите форми на дебелина предизвикани од моногени ефекти (од одделни гени) можат да бидат одговорни за процентот на зголемување на луѓето со прекумерна тежина во популацијата?
Анкетите што биле собрани во САД од почетокот на 1970-тите години јасно покажуваат дека процентот на прекумерна тежина и дебели луѓе во популацијата постојано се зголемува од почетокот на 1980-тите години (Сл. 1) Сепак, мутациите што доведуваат до моногена дебелина многу ретко се причина за дебелина забележана кај луѓето. Покрај тоа, овие промени во геномот се наследуваат со генерации, па ретките случаи на тешка дебелина биле познати пред 1970-тите.
Затоа, сè почестата дебелина мора да има друга причина. Според сегашните сознанија, нашите променети услови за живот се јадрото на проблемот [4]. Седечки живот, работа во канцеларија, подвижност на автомобил, недостаток на вежбање и постојана прекумерна количина на храна богата со енергија и вкусна храна го карактеризираат нашето општество денес. Затоа не е изненадувачки што 1970-тите го означија почетокот на триумфалниот марш на индустријата за брза храна и почетокот на зголемувањето на телесната тежина кај населението.
Сл. 1: Процент на дебели луѓе (индекс на телесна маса> 30 кг/м 2) во популацијата на САД. дебели: дебели
Сл. 2: Резиме на познати гени локуси поврзани со дебелина, засновани врз нивните значително изменети карактеристики на телото. Додека некои полиморфизми се поврзани со само една или неколку карактеристики на телесна тежина, варијантите на FTO се поврзани со зголемен БМИ, процент на телесни масти, обем на колк и дебелина воопшто.
На масна маса и протеини поврзани со дебелината (ФТО)
Активиран од статистички високо значајната асоцијација на полиморфизмите во првиот интрон на човекот, кој се репродуцира во различни етнички групи ФТО-Ген со прекумерна тежина, научниците се посветиле на проучување на протеинот FTO. Која е нејзината молекуларна функција? Во кои органи на телото е изразено или во кое од овие органи или популации на клетки извршува важна задача? Како е регулиран неговиот израз? Прашања што можат да се решат само преку насочена генетска манипулација со ФТО може да се одговори.
Иако досега малку опишаната загуба на FTO протеинот во секоја клетка на човечкото тело има катастрофални последици за развојот и преживувањето на заболените пациенти, бришењето на Fto кај глувците до комплексен фенотип, кој се карактеризира, меѓу другото, со зголемена стапка на смртност по породувањето, помала големина на телото, намалена маснотија и чиста маса, зголемена потрошувачка на енергија со намалено вежбање и зголемен симпатичен тон [5]. Ова ја потврди претпоставката дека ФТО исполнува улога во енергетската хомеостаза, рамнотежата во енергетскиот буџет. Како резултат на комплексноста на овој фенотип, не беше можно попрецизно ограничување на молекуларните механизми на дејствување или контролните механизми.
Молекуларна функција на ФТО
FTO протеинот е деметилаза и е способен како таков ин витро отстрани различни модилациони модификации на различни нуклеотиди. Ин виво можеше до сега Н.6-метиладенозин во mRNA (гласник РНК) потврдено како подлога [9]. Позната од 1970-тите, оваа модификација сега ужива во обновување на интересот во поглед на ензимската функција на ФТО. Анализа во Fto-Сепак, глувците со недостаток покажаа дека FTO е во состојба да деметилира само подмножество на сите модифицирани записници [8]. Се верува дека FTO припаѓа на семејство на деметилази, секој со одредена подгрупа на целни транскрипти и евентуално специјализиран за одредени популации на клетки.
И покрај тоа Н.6-метиладенозин е познат повеќе од 30 години, последиците од оваа модификација се во голема мера непознати. Неодамна, сепак, научниците го покажаа тоа Н.6-метиладенозин модифицирани mRNA признаени од одредени протеини, познати како тела за обработка транспортирани во ќелијата и разградени таму [10]. Така, метилацијата влијае на животниот век на носителите молекули на генетските информации, кои се потребни како нацрт за производство на сите протеини во клетката.
во Fto-недостаток на модел на глувче, ова навистина се чини дека е така. Анализата на статусот на метилација во мозочното ткиво покажа дека приближно 1500 транскрипти се претерано метилирани во споредба со контролата од див тип поради недостаток на деметилаза FTO [8]. Во овој случај, повеќето заинтересирани записници се кодираат за протеини кои преземаат задачи за пренос на невронски сигнал и во некои случаи се исто така важни компоненти на допаминергичната синапса. Меѓу нив беа рецепторот на допамин тип 3, калиумовиот канал поврзан со Г-протеини (GIRK2) и рецепторите од типот 1 NMDA, кои на ниво на нивните соодветни протеини во Fto-глувците со недостаток се регулирани во недоволна мерка [8]. Особено, намаленото ниво на рецептор на допамин тип 3 и калиумовиот канал поврзан со G протеини од тип 2 даваат веродостојно објаснување за намалените одговори на допамин тип 2 и тип 3 кај Fto-глувци со недостаток.
Останува да се види дали оваа молекуларна функција е единствената задача на FTO, дали различни транскрипти се мета на деметилаза FTO во различни популации на клетки и дали Н.6-метиладенозин е единствениот маркер за деградација на транскриптите од mRNA.
Од човек до глувче и назад до човек?
Колку знаењето стекнато во моделот на глушец може да се пренесе на луѓето? Од полиморфизмите кај човекот ФТО-Гените немаат директно влијание врз функцијата на протеинот FTO, тешко е да се одговори на ова прашање. Додека генетските модели на глодари обично опишуваат недвосмислена состојба (загуба или прекумерна појава на протеин), сè уште не е познато дали и, ако е така, какво влијание имаат индивидуалните промени на нуклеотидите врз mRNA или количините на протеини на FTO.
Големата вредност на ова основно истражување лежи и во други наоди. Новите истражувачки прашања произлегуваат од знаењето дека ФТО е важен во допаминергичните клетки. Дефектите на допаминергичниот систем се поврзани не само со нарушувања во исхраната, туку и со шизофренија, депресија, импулсивност и зависност однесување, меѓу другото. Така, истрагата на ФТО-Варијациите на гените исто така може да се прошират на овие и слични клинички слики со помош на веќе утврдени парадигми на однесување. Исто така, овозможува истовремено истражување на варијациите на FTO поврзани со дебелина и познати ризични алели поврзани со дефекти на допаминергичниот систем: Целта е да се идентификуваат можните синергетски или заемно компензирани ген-генски интеракции. Овие експерименти може да бидат прв чекор кон разбирање на индивидуалната подложност на зголемување на телесната тежина и да дадат индиции за поврзаноста помеѓу нашиот геном и нашата околина.