Проект за геном на карцином (1) Херкулска задача за онкологија
Бцрдлајн, Ингеборг
Меѓународен конзорциум си постави цел да изврши целосна секвенција на околу 500 геноми на рак од 50 различни типови на тумор. Германскиот центар за истражување на рак ги „дешифрира“ податоците за геномот на детските тумори на мозокот.
Човечкиот геном е дешифриран. Научниците ширум светот сега се насочени кон геномите на ракот. Целта е систематско евидентирање на целиот геном од 50-те најчести или претходно слабо лекувани типови на тумори. За оваа научна работа „Херкуле“, истражувачите за карцином се собраа во 2008 година за да формираат „Меѓународен конзорциум за геном на рак“ (ICGC). Германските научници се вклучени во проектот мамут од почетокот на оваа година. Под раководство на молекуларниот генетичар проф. Д-р. медицински Питер Лихтер од Германскиот центар за истражување на рак (ДКФЗ), тумори на мозок во детството, како што се агресивен медулобластом и низок степен на астроцитом, се секвенционирани во Хајделберг. „Декодирањето на геномот на карцином ќе биде првата навистина суштинска основа за клиничка примена на податоците за геномот во медицината“, предвидува Лихтер. Одредени се пет години за секвенционирање на секој вид тумор. Технологијата на секвенционирање - особено анализата на низа со голема пропусност - се развива брзо, така што во не толку далечна иднина треба да биде можно да се утврди генетскиот профил на секој тумор по пристапни цени, вели Лихтер.
Анализирани се 1.000 геноми за секој туморски ентитет
Проектот за геном е навистина гигантски. Најмалку 500 геноми на карцином од 50 различни видови на рак се целосно секвенционирани. Кај сите пациенти со тумор, исто така, се анализира генетскиот состав на 500 здрави примероци за да се исклучат случајните генетски варијации во карциномното ткиво. Значи тоа се 1.000 геноми по субјект на тумор. Ова значи дека 50.000 геноми - половина од нив се геноми на рак - од 25.000 пациенти треба да бидат дешифрирани за овој амбициозен зафат. Паралелно, се запишуваат вообичаените клинички параметри. Целта е да се следат примарно нетретираните примарни тумори. Во зависност од видот на туморот, ова нема секогаш да биде одржливо, вели Лихтер, на пример, со оние кои се лекуваат со неоадјувант.
Покрај тоа, се испитуваат епигенетските мутации. Според Лихтер, ова е од голема важност, бидејќи денес знаеме дека многу гени не се предизвикани само од точки мутации, односно размена на бази во ДНК или мали загуби или добивки на ДНК парчиња во генот, туку и со вклучување и исклучување од гени до епигенетски феномени, како што се гени супресори на тумори.
Огромниот трошок - кој проголта три четвртини од милијарда евра ширум светот - е оправдан со фактот дека далеку повеќе мутации отколку што се претпоставуваше претходно, се одговорни за развој на карцином. Во минатото се претпоставуваше дека три до пет гени ќе мора да бидат мутирани пред да се развие многу малиген тумор, вели Лихтер. Според резултатите од секвенционирањето на геномите на карцином од САД и Велика Британија, вклучувајќи рак на белите дробови и малигнен меланом, сегашниот редослед на големината е сосема поинаков. Лихтер: „Ние сме некаде помеѓу 20 и 130 таканаречени возачки мутации по тумор“.
Секој пациент има свој индивидуален тумор
Покрај тоа, меѓусебните индивидуални варијанти ја отежнуваат карактеризацијата на гените на ракот. Двајца пациенти со карцином со ист тип на тумор не мора да имаат идентични генетски промени во нивните тумори. На крајот на краиштата, ова значи дека секој пациент има свој индивидуален тумор. Така, потребен е доволно голем број геноми на рак и контролни примероци за да се добијат квалитативно значајни резултати, објаснува „администраторот на податоци“ и заменик-шеф на германската работна група, биоинформатичарот проф. Роланд Еилс (Универзитет во Хајделберг).
Beе има огромна количина на податоци што треба да се запишат и складираат: се проценува дека ќе се генерираат десет до 15 петабајти годишно во глобалниот проект IGCG (еден петабајт одговара на еден милион гигабајти). За резервна копија на податоците на германскиот проект, една од најголемите единици за складирање на податоци за биолошките науки се формира во Центарот за биоКуант на Универзитетот во Хајделберг (видете ја следната статија).
Како ќе имаат корист пациентите од глобалните истражувачки напори? Со познавање на сите генетски промени, истражувачите очекуваат важни нови информации на три нивоа. Од една страна, тие сакаат да најдат нови целни молекули за да ги постават темелите за нови насочени терапии. Да се развијат овие и да се применат во пракса може да биде потребно време, вели Лихтер. Но, ако се идентификуваат целни молекули кои се веќе познати од другите тумори и за кои веќе постои лек, нови терапевтски опции може да се отворат релативно брзо и низ сите органи.
Пример: Во работната група на Лихтер, Др. медицински Стефан Пфистер и соработниците пронајдоа одреден ген со кратенка BRAF во низок степен на астроцитом, кој често се активира преку геномска промена. Одамна е познато дека овој ген игра улога и во малигниот меланом. Сорафениб е во состојба да ја инхибира активирањето на гените или киназите од патеката BRAF. Овој принцип веќе се користи во клинички студии за карцином на црна кожа. Врз основа на овие генетски информации од еден тумор, оваа терапија би можела успешно да се користи и за друг вид тумор. Според Лихтер, соодветните студии за тумор на мозокот кај детето веќе се на пат.
• Второ, на крајот од проектот мамут, треба да биде можно да се имаат на располагање молекуларни прогностички маркери за секој одделен тип на тумор за да може да се донесе најиндивидуална одлука за адаптирана терапија за ризик за секој пациент.
• На крајот на краиштата, се надеваме дека ќе бидат достапни прецизни предвидувачки маркери со цел да се избегнат прекумерна терапија или неефикасни третмани - како што е често случај со хемотерапија. Лихтер: „На пример, во неоадјувантниот третман на некои карциноми, во моментов сме точни во 70 до 80 проценти од случаите во предвидување на одговор на терапија. Но, не за секој петти пациент со рак. Очекуваме подобри стратификации од молекуларните траги “.
Според Лихтер, групите на пациенти кои се чини дека имаат идентичен профил на нивните тумори ќе станат помали како резултат на новите откритија. Ова сигурно ќе стане проблем кога ќе размислите за клинички студии. Но, тоа не значи дека треба да ја плетете сопствената индивидуална терапија за секој пациент. Сеопфатните принципи на терапија за одредени групи на пациенти ќе продолжат да постојат.
Лихтер: „Не мора да имаме сопствена терапија за секои 20, 50 или 100 мутации“. Можеби е доволно ако можете да постапите против две или три промени и да комбинирате различни постапки. Ова е веќе докажано со применети молекуларни терапии како што е антителото трастузумаб кај пациенти со карцином на дојка со засилување на Her 2 онкопротеинот. Секој четврти има засилување. Но, само една третина од жените кои добиваат корист од лекови. Другите две третини не. Значи, мора да барате понатамошни промени со цел да се однесувате уште поконкретно. „Само кога имаме целосна слика за биологијата на туморот, можеме оптимално да го третираме“.
Мапа на карцином без клинички референтни точки
„Многу важни информации за мноштвото мутирани гени во различни тумори“ очекува проф. медицински Питер Шлаг од Берлин, директор на Центарот за сеопфатен карцином Charitй (ЦЦЦЦ), од проектот за геном. Но, од гледна точка на клиничарот, тој би посакал на клиничките аспекти да им се посвети поголемо внимание. Кои туморски фази се поврзани со кои мутации? Кои сигнални процеси во туморот резултираат од ова? Создадете мапа на карцином без клинички референтни точки за терапевтски одговор или тенденција на повторување на соодветната индивидуална болест на туморот.
Срамота е, вели Шлаг, што врз основа на таква сеопфатна мапа не се обидува истовремено да се користат мутациите во математички симулациски модел на добиените клеточни биолошки процеси за планирање на третманот на индивидуалните пациенти со тумор.
Ингеборг Бцрдлајн