Синдром на Кернс-Сајр

Синдромот на Кернс-Сајр е а ретка митохондријална цитопатија со мултисистемски импликации. Клинички, тоа е невродегенеративно заболување кое влијае на мускулниот систем, централниот нервен систем, кардиоваскуларниот систем и ендокриниот систем. (1)

Всушност, синдромот Кернс-Сајр е невромускулна болест која се карактеризира со прогресивна парализа на одредени мускулни групи, вклучена во големото семејство на митохондријални енцефаломиопатии. Последните се болести во кои се случуваат генетски мутации во митохондриите (интрацелуларен орган одговорен за производство на енергија), што предизвикува измени во функцијата на мозокот и мускулите (оттука и името на енцефаломиопатија). (1, 2)

Синдром на Кернс Сајр е исто така познат како надворешна хронична прогресивна офталмоплегија и миопатија, митохондријална цитопатија, окулокраниозоматски синдром, синдром на офталмоплегија плус и тријада на офталмоплегија, дегенерација на пигмент во мрежницата и кардиомиопатија. (1)

етиопатогенија

Малформациите поврзани со синдромот Кернс Сајер се предизвикани од бришење на големи делови од Митохондријална ДНК што доведува до губење на гените вклучени во оксидативната фосфорилација. Бришењата се хетероплазматски по природа (на пример, една клетка може да има избришани и нормални молекули на ДНК молекули). (1)

бришења најчесто тие се јавуваат спонтано, или на ниво на герминативни клетки или за време на ембриогенезата. Ризикот од пренесување на мајката беше проценет на 1:24 часот. Со оглед на полицистроничната природа на транскрипцијата на митохондријалната ДНК (сите гени кодирани во тешки и лесни ланци се препишуваат како два синџири претходници на РНК кои последователно се расцепуваат во одделни РНК ланци), секое бришење во геномот на митохондријалот може да влијае на транскрипцијата или преводот на генот. на кои не влијаеше бришењето во првата фаза. (3)

Резултирачкиот клинички фенотип не се одредува според големината ниту според локацијата на бришењето. Студиите покажуваат дека фенотипот може да биде во корелација со релативните нивоа на избришана или мутирана митохондријална ДНК. Наместо тоа, колку повеќе симптоми се изразуваат, толку е поголем процентот на абнормална ДНК. Највисоките количини се идентификувани во пругастите мускулни влакна (приближно 60%). (1)

Клиничка слика

Почеток на болеста ПОСТАВУВА пред 20-годишна возраст. Најчесто, првиот знак е хипотрофија на раст придружена со птоза на очниот капак што започнува во раното детство. Последователно, мускулите на окото се погодени до парализа (офталмоплегија со невозможност за изведување на движења на очите). Со текот на времето, мускулната слабост постепено се протега на лицето, фаринксот, вратот, скапуларниот појас. Конечно, мускулите на горните и долните екстремитети се погодени со нарушувања во одењето и координацијата. (3)

Визуелни нарушувања се јавуваат како резултат на ретинитис пигментоза (абнормална акумулација на пигмент во мрежницата што доведува до нејзина дегенерација). Лезиите можат да се прошират на оптичкиот нерв со оптичка атрофија. Од клиничка гледна точка, пациентите имаат хемералопија, нистагмус, намалена острина на видот до слепило. Нарушувања на видот се среќаваат со фреквенција од 40%. (3)

Покрај мускулните и очните болести срцева болест, прво и основно се нарушувања во возењето. Пациентите имаат најчест атриовентрикуларен блок, чија сериозност варира од пациент до пациент. Од клиничка гледна точка, се влошува во форма на синкопа, мала толеранција на вежбање и брадикардија. (4)

На тријадата опишана погоре се додаваат голем број состојби што можат да бидат вклучени во клиничката слика на пациенти со синдром на Кернс-Сајр:

невропсихијатриски нарушувања - невросензорно губење на слухот до глувост; доцнење во психомоторниот развој; периферна невропатија;
ендокринолошки нарушувања - дијабетес тип I, хипопаратироидизам. (3)

Историјата на пациентот се состои од следниве симптоми/обвиненија:

мускулна слабост - постепено забавување на движењата на очите и птоза на очните капаци; дисфагија; мала толеранција на физички напор;
нарушувања на централниот нервен систем - атаксија; деменција, невролошки епидемии; глувост;
оштетување на срцето - повторени епизоди на синкопа; палпитации;
ендокринолошки нарушувања - дијабетес; нарушувања на менструалниот циклус; одложен пубертет; хипотрофија на раст; конвулзии во контекст на хипокалцемија. (4)

Дијагностички

Клиничката дијагноза кај синдромот Кернс Сајер опфаќа мод задолжително следниве тријада:

почетокот на симптомите се јавува пред 20-годишна возраст;
пигментарна ретинопатија - испитувањето на фундусот открива нетипичен аспект на ретинопатија од типот "сол и бибер"; визуелното поле е нормално;
прогресивна надворешна офталмоплегија. (5)

Најмалку еден од следниве елементи се додава на оваа тријада:

возење срцево нарушување;
протеинска концентрација на цереброспинална течност поголема од 100 mg/dL;
церебеларна атаксија. (5, 6)

Клиничката дијагноза е потврдена со мускулна биопсија што ги претставува следниве специфични промени во хистопатолошкиот преглед:

боење со трихром - неправилни црвени мускулни влакна;
боење со сукцинат дехидрогеназа - хиперактивни мускулни влакна;
боењето за цитохром ц оксидаза е негативно. (6)

Во прилог на мускулна биопсија дојде тестови за молекуларна генетика, насочени кон идентификување на мутации на митохондријалната ДНК. Генетската анализа е претставена со анализа на бришења со геномско секвенционирање. Префериран метод е Southern Blot. Околу 90% од пациентите имаат зголемена количина на бришење на митохондријална ДНК и овие може да се испитаат во леукоцитите. Во присуство на хетероплазма, мускулните влакна ќе бидат испитани за откривање на бришења. (6)

За да се изврши проценка на малформација, се препорачува следниов сет на истраги:

Лабораториски истражувања:

сумарен преглед на урина (мерење на pH на урина, идентификација на протеинурија, глукозурија);
биохемија - доза на креатин киназа (што може да биде умерено зголемена);
доза на лактат, пируват (може да има високо ниво на крв);
испитување на цереброспинална течност (мерење на протеинурија);
базални и динамични хормонални тестови (функција на тироидната жлезда, гонадотропна оска, функција на надбубрежната кортика).

Истражувања на слики

церебрална магнетна резонанца - лезии на белата маса во таламусот, базалните ганглии, мозочното стебло; може да се открие церебрална или церебеларна атрофија.

електрокардиограм - идентификација на нарушувања во возењето;
ехокардиографија - за откривање на можна кардиомиопатија;
електроретинографија - да се процени дегенерацијата на мрежницата;
аудиометрија - истрага на губење на слухот;
електроенцефалограм;
електромиографија - да се испита спроводливоста на нервниот импулс преку мускулното влакно; патеката е специфична за миопатијата, но невропатијата може да коегзистира.

Сите такви испитувања треба да се извршат по невролошки, кардиолошки, офталмолошки и ендокринолошки консултации. (3)

Диференцијална дијагноза

Како прво, мора да се исклучат другите три бришење митохондријални синдроми со кои синдромот на Кернс Сајр има заеднички фенотипски карактеристики, диференцијалната дијагноза се утврдува врз основа на хистолошкиот аспект на мускулната биопсија и генетските тестови.

Синдром на Пирсон (сидеробластична анемија, неутропенија, тромбоцитопенија, егзокрина панкреасна инсуфициенција)

обично фатална во детството, преживеаните развиваат клиничка слика на синдромот Кернс Сајр;
митохондријалните ДНК бришења се најчесто во крвните клетки.

Прогресивна надворешна офталмоплегија (симетрична прогресивна билатерална палпебрална птоза, офталмоплегија, орофарингеална хипотонија) - бенигна форма

бришењата се идентификуваат исклучиво на ниво на пругасти мускулни влакна.

Синдром на Леи (лезии на базалните ганглии и мозочното стебло со сериозно психомоторно доцнење во развојот од детството)

бришењата се наоѓаат само во мускулите и мозокот (4-6)

Диференцијалната дијагноза се поставува и со:

атаксија кај генетски синдроми (SCA1-SCA40, DRPLA, ADCADN, хипомиелинизирачка леукоенцефалопатија);
наследна невросензорна загуба на слухот;
ретинопатија пигментоза;
Ашеров синдром тип I, тип II;
мијастенија гравис;
миотонична дистрофија тип I;
Синдром МЕЛАС;
окулофарингеална миопатија;
миопатија предизвикана од MYH2 мутации;
оптичка атрофија тип I;
митохондријална неврогастроинтестинална енцефалопатија. (4-6)

управување

За жал, терапијата со модификација на болеста за синдромот Кернс Сајр во моментов не е достапна. Менаџментот вклучува мултидисциплинарен мониторинг на пациентите за откривање на декомпензација на постојните малформации. Како генска терапија, во тек се експериментални студии за инхибиција на репликацијата на мутантната митохондријална ДНК.

Исхраната на пациентот треба да вклучува додатоци со коензим Q10 и фолна киселина.

Се препорачува одржлива физикална терапија за да се спротивстават на клиничките знаци на миопатија. (3, 4)

Терапевтско спроведување на идентификувани состојби:

секоја состојба ќе има корист од персонализирано специјализирано терапевтско однесување;

Ако се идентификува атриовентрикуларен блок, ќе се вгради срцев пејсмејкер за да се спречи ризикот од ненадејна смрт;
персонализирана блефаропластика за тешка птоза на очните капаци;
кохлеарни импланти или слушни помагала за да се минимизира невросензорното губење на слухот;
специфични хормонални терапии за идентификувани ендокринопатии;
за орофарингеална хипотонија, може да се извршат разни операции за ублажување на дисфагијата, а во многу тешки случаи може да се користи дури и гастростомија. (5, 6)

Периодичното следење мора да вклучува задолжително:

електрокардиограм и ехокардиограм на секои 6-12 месеци за следење на функцијата на срцевата спроводливост и фракцијата на вентрикуларна исфрлање;
годишна аудиометрија и ендокринолошка проценка.

Бидејќи е митохондријална цитопатија, таа постои апсолутна контраиндикација за следниве лекови:

лекови кои можат да влијаат на митохондриите - хлорофеникол, аминогликозиди, Лензолид, валпроична киселина, нуклеозидни инхибитори на реверс транскриптаза
дихлороацетат може да се влоши или да предизвика периферна невропатија. (5)

Генетско советување

Како и кај другите митохондријални цитопатии, постои висок ризик од нарушување на следната бременост. Ризикот се проценува на 1 од 24 раѓања. Така, се препорачува генетско советување токму за да се информираат засегнатите жени кои сакаат да забременат за постојните опции. (3)

Ризици од членовите на семејството на заболениот пациент да бидат носители на бришење на митохондријална ДНК:

Родители

татко - нема ризик да биде носител на митохондријална ДНК мутација;
мајка - обично не е засегната и нема мутантна митохондријална ДНК во нејзините ткива;
митохондријалните ДНК бришења се јавуваат де ново најчесто за време на ембриогенезата.

Браќа

ризикот е многу мал;
ако се засегнати мајката и едно дете, ризикот од засегнување на други деца е многу мал.

Детето

погодените жени имаат релативно низок ризик од пренесување на деца;
мажите не се изложени на ризик. (5)