Терапија на нарушувања на метаболизмот на липидите - дијабетес-новости

Ефективни лекови се достапни за третман на нарушувања на метаболизмот на липидите. Ефикасен лек има и несакани ефекти. Ако сте меѓу пациенти со зголемен ризик од кардиоваскуларна смрт, овие несакани ефекти не треба да ве одвратат од третманот. Несаканите ефекти се обично ретки и скоро секогаш може да се најде алтернативен третман доколку лекот не може да се толерира.

Спорт и здрава исхрана против нарушувања на метаболизмот на липидите

Сите пациенти со нарушувања на метаболизмот на липидите треба да учествуваат во спортови на издржливост. Дури и помали спортски активности од само 30 минути три пати неделно значително го намалуваат ризикот од срцеви и мозочни удари. Пациентите со прекумерна тежина често имаат мешано нарушување на метаболизмот на мастите, кое се враќа во нормала со слабеењето. Правилниот начин за нормализирање на телесната тежина е опишан во делот за исхрана. Здравата исхрана е особено важна при нарушување на мешаниот метаболизам на маснотии. Ако ЛДЛ е зголемена, треба да се почитува диета со малку маснотии. Најчеста причина за хипертриглицеридемија е алкохолот и нездравата исхрана со многу маснотии.

Терапија со лекови на нарушувања на метаболизмот на липидите

Статини: намалување на ЛДЛ холестеролот

Статините го спречуваат црниот дроб да создава холестерол. Со статините, нивото на ЛДЛ холестерол може да се намали за 30-40%. Намалувањето е зависно од дозата. За жал, удвојувањето на дозата на статинот не го намалува холестеролот за половина, туку само намалување на 6% (правило на шест). Статините го намалуваат ризикот од срцеви удари, мозочни удари и периферни артериски заболувања. Намалување на LDL-C за 40 mg/dl го намалува ризикот од коронарни настани за 23% и мозочен удар за 17%.

Можни несакани ефекти на статини

Статините не се без несакани ефекти. Вредностите на црниот дроб можат да се зголемат, особено кога дозата е зголемена. Особено се плаши од распаѓање на мускулите. Пациентите доживуваат болка во мускулите, во напредната фаза мускулите се распаѓаат и производите на распаѓање ги затнуваат бубрезите, што може да доведе до опасна по живот откажување на бубрезите. Затоа, треба да се следи терапијата со статини. Вредностите на црниот дроб мора редовно да се проверуваат. За да се утврди дали има распаѓање на мускулите, се утврдува лабораториски тест, ЦК. Сепак, овие несакани ефекти не треба да ве спречуваат да земате статин. Несаканите ефекти се ретки и непропорционални со ризикот од срцев или мозочен удар, со соодветно совездие.

Статини и дијабетес тип 2

Различни статини се достапни за третман: аторвастатин, росувастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин.

Правастатин и симвастатин треба да се земаат навечер. За жал, ова доведува до тоа луѓето често забораваат да ги земат. Правастатин и симвастатин не се поевтини од аторвастатин и росувастатин, а аторвастатин и росувастатин се многу поефикасни. Затоа препорачуваме да започнете со третман со аторвастатин или росувастатин. Ако се појави мијалгија за време на третманот со аторвастатин, треба да се изврши испитување со розувастатин.

Постојат пациенти кои реагираат на сите статини со болка во мускулите. Ако овие пациенти припаѓаат на групата со висок кардиоваскуларен ризик, индициран е третман со инхибитор на PSCK9 или инхибитор на синтеза на PSCK9.

Фибрати: намалување на триглицеридите

Фибратите го зголемуваат распаѓањето на масните киселини во црниот дроб. Фибрира главно пониски триглицериди и ја зголемува HDL. Фибратите може да се користат ако статините се нетолерантни или во комбинација со статини, ако целните вредности не можат да се постигнат со монотерапија со статини. Комбинацијата на фибрати и статини може да доведе до зголемени несакани ефекти. Се стравува од распаѓање на мускулите (рабдомиолиза). Фибратите и статините треба да се земаат во различни периоди од денот (на пример, фибрат наутро и статин навечер), а не во исто време. Рабдомиолизата често се најавува со болка во мускулите. Информираните пациенти реагираат на ова и рабдомиолизата е многу ретка за нив. Кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2, кај кои целните вредности не се постигнуваат со монотерапија со статините, комбинацијата на статин со фенофибрат се покажа како многу поволна во големи студии. Страшните доцни компликации, како што е ретинопатија, може значително да се намалат во големи студии (студија ACCORD, студија FIELD). Стапката на ампутација исто така се намали за 50% со оваа комбинирана терапија.

Никотинска киселина: ефект врз ЛДЛ, ХДЛ и триглицериди

Никотинската киселина го намалува ЛДЛ холестеролот, Лп (а) и триглицеридите и го зголемува ХДЛ холестеролот. Тие се погодни за терапија на примарни хипертриглицеридемии. Никотинската киселина може да предизвика симптоми на црвенило. Симптомите на црвенило се манифестираат со сино-црвена промена на бојата на лицето и вратот и горниот дел од телото, кои се јавуваат одеднаш и се сметаат за многу непријатни од страна на пациентот. Честопати се меша во алергиска реакција. Ослободувањето на ткивните хормони (акландини на простатата) во кожата е одговорно за симптомите на црвенило. Овие доведуваат до вазодилатација на кожата како причина за флеш. Нападите се безопасни, но застрашувачки.

Езетрол: намалување на холестеролот

Езетрол работи со намалување на апсорпцијата на холестерол од цревата. Ова ги намалува нивоата на холестерол во крвта. Статините го инхибираат производството на сопствен телесен холестерол во црниот дроб. Ако производството на холестерол во организмот е намалено, телото реагира со зголемена апсорпција на холестерол од цревата. Ова значи дека со удвојување на дозата на статин, холестеролот не може да се преполови, но намалувањето на холестеролот во крвта е помало. Езетрол е корисна комбинација со статини. Ако статините се нетолерантни, може да се користи и во монотерапија. Голема студија покажа дека кардиоваскуларниот ризик поврзан со третман со Езетрол и статини е супериорен во однос на монотерапијата само со статини.

Анјонски разменувач

Bолчните киселини се синтетизираат во црниот дроб и се ослободуваат во луменот на цревата. Повеќето од жолчните киселини се апсорбираат (ентеро-хепатална циркулација). Анјонските разменувачи го прекинуваат ентерохепатичниот циклус и доведуваат до излачување на жолчните киселини. Црниот дроб произведува повеќе жолчни киселини од холестерол. Зголеменото распаѓање на холестеролот доведува до компензаторно зголемување на активноста на рецепторот на ЛДЛ. Повеќе ЛДЛ-Ц се отстранува од циркулацијата, што доведува до намалување на нивото на ЛДЛ-Ц во плазмата.

Колестирамин 4,0 g/ден (кесичка од 1 доза)

Колистирамин со смола за размена на анјони е едно од најстарите средства за намалување на ЛДЛ. Колесевелам е нов врзивно средство за врзување на жолчните киселини што исто така може да се користи во хиперхолестеролемија како монотерапија или во комбинација со статин или езетимиб. Со разменувачите на анјони се постигнува намалување на LDL-C од 18-25%. Тие не влијаат на HDL-C, но можат да ги зголемат триглицеридите кај некои пациенти. Долго пред терапијата со статин, заштитниот ардиоваскуларен ефект на намалување на LDL-C преку анјонските разменувачи веќе може да се докаже во студиите.

Најчести несакани ефекти се нетолеранција на гастроинтестиналниот тракт, како што се гасови, киселост на желудник, запек и гадење. Анјонските разменувачи комуницираат гастроинтестинално со многу други лекови, па затоа треба да се земаат 4 часа пред или 1 час после другите лекови.

Омега-3 масни киселини

Омега-3 масните киселини ги намалуваат триглицеридите и затоа првенствено се користат при примарна хипертриглицеридемија. Во мешани хиперлипидемии, омега-3 масните киселини може да се комбинираат со статини или фибрати за да се намалат триглицеридите. Кај пациенти кои претходно имале кардиоваскуларен настан, третманот со омега-3 масни киселини резултирал со намалување на кардиоваскуларните настани. Превентивниот внес на омега-3 масни киселини за да се спречи кардиоваскуларен настан од пациенти кои сè уште немале тешки кардиоваскуларни заболувања, не ја намали смртта, срцевиот удар и мозочниот удар во студијата Орион.

Инхибитори на PCSK9: Големо намалување на ЛДЛ холестеролот

Регулаторниот механизам на инхибиторите PCSK9 опишан подолу е искористен за производство на нови лекови за намалување на ЛДЛ. Ова се антитела (алирокумаб, еволукумаб) кои се насочени против PSCK9. Овие антитела го неутрализираат PSCK9. Ова значи дека повеќе ЛДЛ рецептори се достапни на клеточната површина на клетките на црниот дроб и повеќе ЛДЛ се отстранува и се распаѓа.

Со овие лекови, ЛДЛ може да се намали за 50-60%. Затоа, тие се најмоќните лекови за намалување на ЛДЛ. Ова значи дека за прв пат се достапни лекови кои можат да ги намалат вредностите на ЛДЛ на нормалните вредности дури и кај пациенти со фамилијарна хиперхолестеролемија. Недостаток е што овој третман е поврзан со високи трошоци за терапија.

Механизам за регулирање кај инхибитори на PCSK9

ЛДЛ холестеролот се отстранува од крвта преку црниот дроб. За да го направите ова, ЛДЛ се поврзува со рецептор на површината на црниот дроб (ЛДЛ-Р). Потоа ЛДЛ го зафаќа клетката преку рецепторот. Мали везикули од ЛДЛ и рецепторот ЛДЛ се спојуваат со ендозоми. Внатрешното опкружување на ендозомите станува кисело, т.е. рН паѓа и ЛДЛ се одделува од рецепторот. ЛДЛ се разложува лизозомално. Рецепторот на ЛДЛ мигрира назад до површината на клетката за да заземе нова ЛДЛ. Ако има многу ЛДЛ рецептори на клеточната површина, многу ЛДЛ се распаѓа и нивото на ЛДЛ во крвта опаѓа. Ако има малку LDL рецептори на површината на клетката, вредностите на LDL се зголемуваат. (1)

Колку LDL рецептори има на клеточната површина, сè уште одредува пропротеин кој го регулира PCSK9. PCSK9 е формирана од самата клетка на црниот дроб и се ослободува во плазмата. PCSK9 се поврзува со рецепторот LDL. Комплексот на рецептори PCSK9/LDL се враќа назад во лизозомите и комплексот се распаѓа. Како резултат, помалку LDL рецептори се транспортираат на површината на клетките на црниот дроб. Резултатот е дека помалку рецептори се достапни за отстранување на ЛДЛ од крвта.

Во студијата на Фурие со еволукумаб, кардиоваскуларниот ризик е значително намален. Студијата Фурие беше рандомизирана, плацебо-контролирана, двојно слепа студија. Во студијата беа вклучени 27.564 пациенти со атеросклеротична кардиоваскуларна болест. Сите пациенти биле на терапија со статин и просечната ЛДЛ морала да биде над 70 мг%. Пациентите биле дадени или плацебо или еволукумаб (140 мг на секои две недели или 420 мг еднаш месечно). Примарната крајна точка се состои од кардиоваскуларна смрт, миокарден инфаркт, мозочен удар, хоспитализација за нестабилна ангина или коронарна реваскуларизација. Секундарната крајна точка се состоеше од кардиоваскуларна смрт, миокарден инфаркт или мозочен удар. Просечниот период на набудување беше 2,2 години.

Третманот со еволукумаб го намали ЛДЛ од просечно 92 мг% на 30 мг%. Еволокумаб значително го намали релативниот ризик за примарната крајна точка (1344 пациенти (9,8%) наспроти 1563 пациенти (11,3%)). Секундарната крајна точка исто така беше значително намалена (816 (5,9% наспроти 1013 (7,4%)). Ова резултира во NNT (потребен број за лекување) од 67 и за примарната и за секундарната крајна точка. 67 значи дека 67 пациенти треба да бидат третирани за да се спречи кардиоваскуларен настан.Во оваа студија, кардиоваскуларниот ризик со еволукумаб кај кардиоваскуларни пациенти е намален уште повеќе на 90 mg% и покрај третманот со статини и релативно добра контрола на ЛДЛ Ниските вредности на ЛДЛ од 30 мг% немаа ефект со текот на годините на набудување во споредба со плацебо. Инхибиторите на ПСЦК 9 немаат ефект врз ХДЛ-Ц и триглицериди. Најчестите несакани ефекти се чешање на местото на инјектирање и симптоми слични на грип.

Ова значи дека за прв пат се достапни лекови кои можат да ги намалат вредностите на ЛДЛ на нормалните вредности дури и кај пациенти со фамилијарна хиперхолестеролемија. Поради високите трошоци на рецепт, употребата на инхибитори на PSCK9 е строго ограничена од ГБА.

За кои пациенти може да се препишат и надоместат инхибитори на PSCK9?

Пациенти со фамилијарна хомозиготна хиперхолестеролемија кај кои се исцрпени опциите за лекови и диети за намалување на липидите.

Пациенти со хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија или нефамилијарна хиперхолестеролемија или мешана дислипидемија со:

недоволно намалена вредност на LDL-C
максимална диетална и медицинска терапија за намалување на липидите обично е документирана во период од 12 месеци
потврдена васкуларна болест, како и други фактори на ризик за кардиоваскуларни настани

Пациенти со утврдена семејна хетерозиготна хиперхолестеролемија, земајќи го предвид целокупниот ризик од семеен стрес

Инхибиција на синтезата на PSCK9 со Инклисеран

Во отсуство на PSCK9, бројот на LDL рецептори на површината на црниот дроб се зголемува и повеќе LDL се отстранува од крвотокот. Ова се неутрализира со антителата против PSCK9. Инклисиран има поинаков пристап кон терапијата. Го намалува формирањето на PSCK9, т.е. Х. ја инхибира синтезата на протеините на PSCK9.

PSCK9 е протеин. Протеините се составени од аминокиселини кои се поврзани со пептидни врски. Вистинското формирање се одвива во рибозомите и се нарекува превод. РНК е синџир на нуклеотиди. Генетските информации се пренесуваат преку низата на нуклеотидите во РНК. Транскрипција е пренесување на генетски информации од ДНК во mRNA. За време на транскрипцијата, низата на нуклеотиди во mRNA ја одредува низата на аминокиселини. Можете да интервенирате во овој процес со воведување на siRNA (мала мешачка РНК) што ја исклучува синтезата за PSCK9. СиРНК е поврзана со N-ацетиленгалактозамин и затоа може да се зафати од црниот дроб. Во цитоплазмата на клетките на црниот дроб, siRNA се врзува за таканаречен комплекс на замолчување предизвикан од РНК (RISC). Овој комплекс селективно ја раздвојува mRNA, неопходна за транскрипција на PSCK9.

Инклисиран се дава како поткожно (под кожа) инекција двапати годишно. Во претходната студиска програма (студии на Орион), ЛДЛ холестеролот може да се намали за повеќе од 50%. Lp (a) беше намален за 14-26%.

CHMP (Комитет за медицински помагала на Европскиот регулаторен орган) препорача на својот состанок во октомври 2020 година да му се даде одобрение за ставање во промет на Леквио (Инклисиран) за третман на примарна хиперхолестеролемија или мешана дислипидемија.

Вистинската студија за крајна точка Орион 4, која има за цел да докаже дека инклисиран исто така го намалува кардиоваскуларниот ризик, сè уште не чека. Инклисиран многу добро се толерира и се појави само локална иритација на кожата на местото на инјектирање. Понатамошни несакани ефекти сè уште не се познати.

Покрај лековите споменати погоре, постојат и други препарати кои имаат корисен ефект врз метаболизмот на мастите. Овие се помалку ефикасни и на повеќето од овие препарати им недостасува студија за да покаже дека тие всушност го намалуваат ризикот од кардиоваскуларни настани.

(1) Браун М.С., и сор. Proc Natl Acad Sci U S.A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S.A. 2009; 106: 9546-9547. Голдстајн Ј.Л., и сор. Артериосклер Тромб Васк Биол. 2009; 29: 431-438.