Третман на нефротски синдром отпорен на стероиди кај - ГРИН

Рандомизирана мултицентрична студија

третман

Докторска теза/дисертација 2007 година 47 страници

Примерок за читање

содржина

2. Материјал и методи 11 2.1. Генерал
2.2. Гломерулонефритис со минимална промена (MCGN)
2.2.1. Група А: Циклоспорин А.
2.2.2. Група Б: такролимус
2.3. Фокален сегментален склерозирачки гломерулонефритис (FSGN)
2.3.1. Група А: антагонист на рецептори на ангиотензин
2.3.2. Група Б: такролимус

3. Резултати
3.1. Клиники што придонесуваат
3.2. Население на пациенти, возраст и распределба на полот
3.3. Дистрибуција на пациентот во протоколот за студии
3.4. Суштински наоди за испитување на пациентите на почетокот на студијата
3.4.1. Клинички и биохемиски карактеристики, предтретман
3.4.2. Хистопатолошка анализа
3.5 Резултати по 1 година од третманот со такролимус/антагонист на рецепторот на ангиотензин
3.6. Истовремени лекови
3.7. Долгорочни резултати од групата MCGN B (такролимус) 2 и 4 години по крајот на студијата

1. Вовед

Нефротичен синдром е колективен израз за неколку симптоми кои се јавуваат кај разни болести на гломерулите. Се карактеризира со голема протеинурија (> 3,5 g/d), како резултат на хипо- и диспротеинемија со намалување на плазматскиот албумин, хиперлипидемија и изразен едем (4, 7, 23).

Убедливо најчестата причина за нефротски синдром е примарна, односно идиопатски гломерулонефритис. Ова главно се спроведува имунолошки и влијае на двата бубрега. Секундарен нефротски синдром е присутен во околу 20% од случаите. Основната болест и/или предизвикувачкиот агенс се познати овде (10).

Примарните форми на гломерулонефритис се класифицираат врз основа на откритијата на ткивото (35). Различните карактеристики вклучуваат дифузно вклучување на сите или фокално учество на индивидуални гломерули, како и сегментно или глобално учество на еден гломерулум. Се прави разлика помеѓу следниве форми:

а) мезангиопролиферативен гломерулонефритис со гломеруларни IgA наслаги

(IgA нефропатија) или без

б) гломерулонефритис со минимална промена (MCGN)

в) фокално-сегментален склерозирачки гломерулонефритис (FSGN)

г) мембранозен гломерулонефритис

д) мембранопролиферативен (мезанзиокапиларен) гломерулонефритис тип I, тип II,

ѓ) Гломерулонефритис на антитела против базална мембрана без вклучување на белите дробови

е) имунохистолошки негативен, ANCA позитивен гломерулонефритис

Причини за секундарен гломерулонефритис или гломеруларно оштетување се дијабетична нефропатија, системско заболување како што се системски еритематоди на лупус или други колагенози, малигни тумори (лимфом, мултипен миелом, карцином), инфекции (по стрептококна инфекција, кај ХИВ, ХБВ, ХЦВ), лекови како што се Пенициламин, амилоидоза или вродена болест поврзана со Алпорт-ова болест.

Заедничко за сите форми е зголемената пропустливост на гломеруларниот капиларен wallид за плазма протеините со последователна протеинурија. Различните механизми кои се одговорни за дислипопротеинемија во форма на хиперхолестеролемија, хипертриглицеридемија, зголемена ЛДЛ, намалена ХДЛ и зголемен липопротеин а сè уште не се целосно истражени. Се верува дека намалениот онкотски притисок во плазмата ја стимулира хепаталната синтеза на холестерол и липопротеини кои содржат аполипопротеин-Б (28, 30).

Клиничките слики на MCGN и FSGN подетално се опишани подолу.

MCGN е честа причина за нефротски синдром кај возрасни (15-25%) и е главната причина кај децата и адолесцентите (23). Тоа е претежно идиопатска болест на гломерулите што се појавува нормално под светлосен микроскоп (7, 23) (Слика 1), но испитувањето на имунофлуоресценција открива мезангијални наслаги на IgM и C3 комплемент (2) (Слика 2) . Подцитите се спојуваат едни со други под електронски микроскоп (10, 15, 29) (слика 3), што доведува до губење на негативниот полнеж на основната мембрана. Како резултат, протеините со мала молекуларна тежина, како што се албумин, можат да навлезат во основната мембрана (28). Капацитетот на тубуларна ресорпција е преоптоварен. Резултати селективна протеинурија.

Главните симптоми на MCGN се акутен почеток на нефротски синдром, секогаш без придружна бубрежна инсуфициенција, со селективна протеинурија до 20 g/d со тешки курсеви (10). Третина од возрасните имаат и хипертензија. Типични откритија во урината се селективна протеинурија, бројни хијалински и грануларни фрлачи, ретко еритроцити и никогаш леукоцити. Биопсија на бубрег секогаш е потребна за да се потврди сомнителната дијагноза (7).

Слика 1: MCGN (HE боење)

Слика не е вклучена во овој екстракт

Слика 2: MCGN (имунофлуоресценција)

Слика не е вклучена во овој екстракт

Слика 3: MCGN (електронски микроскоп)

Слика не е вклучена во овој екстракт

FSGN е каузално присутен кај 10-20% од сите пациенти со нефротски синдром (23, 41). Типични за оваа болест се хијалинизацијата и склерозата на погодените гломерули, што веќе може да се забележат под светлиот микроскоп (7, 10) (слика 4). Бројот и важноста на секундарниот FSGN се зголемуваат, предизвикани од ХИВ инфекции, злоупотреба на хероин, заздравен брзо-прогресивен гломерулонефритис со фокални лезии, изразена дебелина и крајни фази на хронични нефропатии (23). Причината за FSGN е во голема мера неразјаснета (5, 23). Се дискутира за екстраренален фактор во форма на циркулирачки фактор 50 000 Д кој предизвикува зголемување на гломеруларната пропустливост и предизвикува сегментална лузна (28).

Симптомите на FSGN се слични на симптомите на MCGN, но хематурија и хипертензија се почести, откритијата на урината се одредуваат со неселективна протеинурија и микрохематурија со акантоцити> 5%. Во прилог на сегментална склероза, може да се забележат дифузни наслаги на IgG, IgM и C3 комплемент (10, 23) (слика 5) во финото ткиво. Аналогно на MCGN, дифузна загуба на подоцити се наоѓа под електронски микроскоп (слика 6) (15).

За разлика од оној на MCGN, долгорочниот тек на FSGN е неповолен (29). Речиси кај сите пациенти, болеста завршува со завршна бубрежна инсуфициенција во рок од шест години (4, 6). Друг голем проблем е честото повторување на болеста (30-50%) по трансплантација на бубрег и како резултат на лошата долгорочна прогноза на трансплантацијата (10).

Слика не е вклучена во овој екстракт

Слика 4: FSGN (боење со PAS)

Слика не е вклучена во овој екстракт

Третманот на обете болести покажува бројни паралели; тој се состои пред сè во симптоматска терапија на нефротскиот синдром со цел намалување на протеинурија, лекување на артериска хипертензија, подобрување на диурезата и намалување на липидите. Специјалната терапија во суштина вклучува стероиди (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) и имуносупресив циклоспорин А (6, 20, 29, 34, 36).

Тековниот терапевтски пристап е подетално опишан на почетокот на поглавјето „Дискусија“. Сепак, се почесто, и двете болести покажуваат терапија отпорна на глукокортикостероиди и исто така не реагира на циклоспорин А. Ова резултира во проблематична ситуација за голем број пациенти во третманот на нивната основна болест, имено кога лековите што обично се користат веќе не дејствуваат. Едно можно решение е такролимус, имуносупресивен лек кој се користи при трансплантација на цврсти органи (31, 36, 37). Индивидуални набудувања и првични клинички студии покажаа докази за одговор на гломерулонефритис отпорен на стероиди на такролимус (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Неговиот имуносупресивен ефект е околу 100 пати поголем од оној на циклоспорин А (8).

Имуносупресивниот такролимус (FK 506, Prograf®) е макролид изолиран од Streptomyces tsukubaensis чиј механизам на дејствување е сличен на механизмот на циклоспорин А (32). Го инхибира производството и лачењето на IL-2 (31) со врзување со LC-врзувачкиот протеин и како комплекс исто како циклоспорин А со врзување со калцинеурин. Сепак, неговиот имуносупресивен ефект е значително посилен од оној на циклоспорин А (32). Сепак, такролимус има многу варијабилна фармакокинетика и бројни комплексни интеракции на лекови преку цитохром P450 како и лекот циклоспорин А. Несаканите интеракции на лековите се слични на оние на циклоспорин А, но важна разлика е во почестата дијабетогеност во споредба со циклоспоринот А (29). Двата лека не треба да се комбинираат едни со други.

Индикациите за такролимус се строго утврдени. Одобрено е само за профилакса на отфрлање на трансплантација по трансплантација на бубрег и црн дроб и отфрлање на трансплантација отпорна на стероиди под циклоспорин А или прекинувач поради нетолеранција на циклоспорин (29). Употребата кај гломерулонефритис отпорен на стероиди досега се одвиваше само во неколку клинички студии (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Официјалното одобрување за оваа индикација сè уште не е достапно. Во студијата претставена овде, ефектот на такролимус врз MCGN и FSGN треба дополнително да се испита и да се спореди со тој на циклоспорин А врз основа на досега достапни индивидуални литературни податоци. Тоа е рандомизирана клиничка мултицентрична студија на вкупно 10 пациенти со MCGN или FSGN. Раководител на студијата беше проф. Д-р. Б. Кремр, оддел за нефрологија на втората медицинска клиника на универзитетската клиника Регенсбург.

2. Материјал и методи

2.1. Генерал

Прегледите на пациентите треба да се прават на секои осум недели ако е можно. Утврдени се следниве: крвен притисок, ниво на целина во крвта на циклоспорин А или такролимус, екскреција на протеини во 24-часовна колекција на урина, ендоген клиренс на креатинин, серумски креатинин, вкупен серумски протеин, серумски албумин, серумска гликоза, серумски холестерол, серумски триглицериди и HbA1c. Стандардизираното мерење на крвниот притисок е извршено врз седечкиот пациент три пати по ред по пет минути одмор според Рива Роки (mmHg).