Употреба на интралипид во асистирана репродукција; Списание Галенус
До пред неколку години, интралипидот се сметаше за препорачан третман особено за пациенти на кои им е потребен дополнителен внес на енергија или за оние со недостаток на есенцијални масни киселини. Бараат решенија за жени со периодична загуба на бременост или повторна инсуфициенција на имплантација, по неколку асистирани репродуктивни процедури, кои се осомничени за имунолошки причини (висински вредности на НК-клетките), специјализираните клиники воведоа во протоколите за третман администрација на интралипидна инфузија Случајно или не, некои пациенти, кои претходно не успеаја да забременат, и покрај квалитетните ембриони, го видоа својот сон како реалност. Неколку студии на животни и луѓе, in vivo или in vitro, нудат охрабрувачка стапка на раст на имплантација за пренесени ембриони и успешна бременост поради интралипид.
Од друга страна, некои истражувачи истакнуваат дека студии од овој тип се вршат на прилично мали, многу променливи примероци и под различни услови, што го прави точното толкување исклучително тешко. Тие препорачуваат претпазливост при користењето на ваквите третмани се додека не се докаже нивната ефикасност и безбедност. Дали е интралипид навистина ефикасен во третманот на неплодност или претставува само уште еден преценет раствор како ембрионски лепак или потпомогната шрафирање?
Содржина на статијата
Вовед
Интралипид, достапен како инфузиона емулзија, е важен извор на долги ланци, есенцијални и неесенцијални масни киселини повеќе од четири децении, неопходни во метаболизмот на енергијата и синтезата на липидите во мембраната. Овој препарат има својства слични на ендогените хиломикрони - липопротеини со многу мала густина - освен што не содржи естери на холестерол или аполипопротеини, а содржината на фосфолипиди е значително поголема. Интралипид е составен од прочистено масло од соја, јајце-фосфолипиди, глицерол и вода.
Во вообичаената терапија, интралипид се препорачува за пациенти кои треба да го надополнат внесот на енергија и есенцијални масни киселини (DAGE), како и за оние со есенцијален дефицит на масни киселини кои не можат да ја асимилираат или одржат рамнотежата на орален DAGE.
Во последниве години, сепак, се повеќе клиники за оплодување пионерираат воведување на интралипид во протоколите за третман специфични за техниките за асистирана репродукција (АРТ). Треба да се напомене дека можноста за употреба на интралипид во случаи на неплодност не е нова. 90-тите години изобилуваа со студии за неговиот позитивен ефект во борбата против спонтаните абортуси. „Доказите сугерираат дека интралипидот може да биде ефикасен третман за повторливи спонтани абортуси кај мажи, а неговата администрација на жени кои можат да забременат веќе се смета за етички прифатлива на универзитет. (…) За да се добие соодветна статистичка важност, за овој третман ќе биде потребна голема, повеќецентрична, рандомизирана и контролирана клиничка студија “, забележува Кларк Д.А. во написот „Интралипид како третман за рекурентен необјаснет абортус?“, објавен од Американскиот журнал за репродуктивна имунологија во 1994 г.
Што би препорачал интралипидот во врска со ова?
Неговото вклучување во третманот на неплодност започна од хипотезата дека значителен дел од жените со повторлива загуба на бременост или повторени неуспеси во имплантацијата по прибегнување кон АРТ би имале имунолошки проблеми, откриени или со присуство на антифосфолипидни антитела (АПА) или според вредностите над границите на клетките на НК (Природни убијци).
Според Американското друштво за репродуктивна медицина што се повторува, се разгледуваат повторливи спонтани абортуси на две или повеќе такви епизоди во медицинската историја на пациентот. Исто така, повторувачката инсуфициенција на имплантација (RIF) во постапките на АРТ се дефинира како добивање на резултат под 5 mIU/mL хорионски гонадотропин во крвта (hCG) - хормон за бременост - 14 дена по трансферот на ембрион, во условите во кои трансферите се вкупно осум поделени ембриони или четири бластоцисти.
Ефектот на антифосфолипидни антитела би се претворил, според студиите, во зголемен ризик од формирање на тромб врз плацентарните садови, намалувајќи го процесот на ангиогенеза (неопходен за ендометријална рецептивност и имплантација) и ембриотоксичност. Од друга страна, НК би имале токсичен ефект врз ендометриумот, влијаејќи на процесот на гнездење и еволуцијата на ембрионот.
Што навистина се НК?
НК-клетките се компоненти на имунолошкиот систем на организмот заедно со Т и Б-лимфоцитите, гранулоцитите, макрофагите/моноцитите, фибробластите, епителните и дендритичните клетки. Нормално, тие имаат мисија да го заштитат нашето тело од патогени микроорганизми.
Наспроти позадината на важноста што се дава на имунолошката патологија во производството на бременост, се повеќе и повеќе гласови во медицинскиот свет ја прифаќаат идејата дека, под одредени услови, НК-клетките можат да го перцепираат ембрионот како напаѓач и да се мобилизираат за негово уништување.
Иако НК претставуваат помалку од 15% од вкупниот број на лимфоцити во крвта, тие имаат способност да произведуваат значителни количини на цитокини и хемокини (медијатори на имунолошкиот систем). Како што покажаа разни студии, тие може да имаат смртоносно токсично влијание врз животна форма ранлива како човечкиот ембрион во првите недели на еволуција.
Оттука, научните докази влегуваат во подвижна област, бидејќи специјалистите имаат дивергентни ставови и за улогата на одредени механизми на имунолошкиот систем при инсталирање на бременоста, и за сличноста на дејството на периферните НК со оној на НК. на ниво на ендометриум (uNK). Сепак, поборниците на хипотезата дека зголемената токсичност на НК е причина за повторна загуба на бременост кај некои пациенти или неуспех да се всадат ембриони добиени од АРТ кај други, се потпираат на третмани за да се спротивстават на овој несакан ефект.
Така, ако во случај на пациенти со зголемена АПА, сегашните протоколи на АРТ обично обезбедуваат администрација на препарати засновани на хепарин или аспирин, за да се спречи нарушување на процесот на коагулација, против НК се прибегнува кон интравенска администрација на имуноглобулин (IgE ) или интралипидни инфузии.
Иако третманот со имуноглобулин покажа позитивни резултати, според повеќе студии, тој има недостаток дека е многу скап и, покрај тоа, може да предизвика многу несакани ефекти.
Како би дејствувал интралипидот
Прво, дури и оние кои ја поддржуваат ефективноста на интралипидот, признаваат дека неговиот механизам на дејствување врз НК не е јасно разбран или лесен за докажување. Меѓутоа, бидејќи се спроведени бројни студии кои го поддржуваат модулаторното влијание на интралипидот врз имунитетниот систем, намалувањето на НК цитотоксичноста и размножувањето на про-воспалителните цитокини, неговата употреба за оваа намена е овековечена.
Според Кларк Д.А., интралипидните масни киселини би влијаеле на ретикулоендотелниот систем - еден од одбранбените механизми на организмот - и би го уништиле „сигналот за опасност“ што може да доведе до елиминација на бременоста. Ако Седман и сор. укажа на значително намалување на активноста на НК и активирачко дејство на убиствениот ефект на лимфокините (цитокини излачувани од лимфоцитите), по парентерална администрација на препарати кои содржат триглицериди со долг ланец. Интралипидот би дејствувал со акумулирање на парентерални масни емулзии во макрофагите (клетки на ретикулоендотелниот систем што можат да апсорбираат и уништат големи честички, па дури и цели клетки), кои влијаат на различните функции. Од 1988 година, во работата "Сузбивање на генетска отпорност на графтови на коскена срцевина и природна активност на убијци со администрација на масна емулзија", се покажа дека администрацијата на 20% раствор на интралипид произведен кај глувци, супресија на активноста на НК-клетките.
Основната идеја на третманот е да се нормализира бројот и активноста на НК за доволен период за да се заврши процесот на имплантација и телото да ја прифати бременоста. Така, повеќето протоколи бараат администрација на инфузија од 20% интралипид на денот на пункција на јајниците за екстракција на ооцити, во првата недела по добивањето на позитивниот тест за бременост, а потоа на секои две недели до крајот на првиот триместар од бременоста.
Ефектот на интралипидите врз НК е привремен и се разликува во времетраењето од личност до личност. Во студија од 2008 година објавена во Американскиот журнал за репродуктивна имунологија, беше анализиран примерок од 50 пациенти со високо ниво на НК во нивната крв. После првата доза на интралипид, една недела по третманот, 78% од испитаниците покажале нормализација на нивото на НК, додека 22% се приближиле на нормалните вредности. На вторите им беше дадена друга доза на интралипид, две до три недели по првата. Освен еден пациент, другите го достигнаа физиолошкото ниво на НК за само една недела. Во 47 од 50 субјекти вклучени во студијата, НК останаа на нормално ниво помеѓу шест и девет недели. За двајца пациенти, ефектот на интралипид траеше пет недели, а за еден пациент, четири недели.
Позитивни резултати
Во февруари 2012 година, Американскиот журнал за репродуктивна имунологија ги презентираше резултатите од студијата што потврди повеќе податоци за зголемувањето на стапката на успех кај жени со повторлива загуба на бременост или повторени неуспеси во имплантацијата. За зголемените НК, истражувачите следеле 442 пациенти кои примале или имуноглобулин (242) или интралипид (200). Резултатите беа слични, со малку поголема стапка на успех кај интралипидите.
Така, за примерокот од 200 жени (162 со повторена инсуфициенција на имплантација и 38 со историја на запрена бременост во еволуција - SOE), во кој НК го надминале нормалното ограничување, третирано со интралипид, е регистрирана стапка од 61% на раѓања./развој на бременост, додека за групата на имуноглобулин, податоците укажуваат на ниво од 56% од раѓањата/развој на бременост.
Друга студија спроведена во САД на група од 79 пациенти, исто така, со НК надмината во границата (68 со историја на повторна инсуфициенција на имплантација и 11 со СОЕ) открила релевантни стапки на успех преку АРТ и третман со интралипид. Од 68 жени кои никогаш немале бременост, 27 (40%) биле позитивни, додека 10 од 11 со повторени абортуси (91%) успеале да забременат и да ја задржат бременоста. Во презентирањето на оваа студија - „Исходот од бременоста по интралипидна инфузија кај жени кои доживуваат - авторите заклучуваат:„ Интралипидот е ефикасен во зголемувањето на стапката на успех на завршената бременост кај жени со високо ниво на токсичност во НК-клетките и историја на повторна инсуфициенција на имплантација или SOE ".
Критики и недостатоци
Оние кои не сакаат да го користат интралипидот за други цели освен оние за кои е создаден, привлекуваат внимание на неколку слабости на теоријата во однос на нејзината ефикасност во третманот на неплодност. Критиките се насочени и против идејата дека постои дефинитивна врска помеѓу одбранбените механизми на телото и инсталирањето на задачата.
Од друга страна, влијанието на крвните НК врз вгнездувањето на ембрионите и одржувањето на бременоста е доведено во прашање, со оглед на постоењето на НК на матката, кои, иако се слични, имаат посебна улога од периферните НК.
Агенцијата за ембриологија на човечко оплодување (HFEA) во Лондон покажува дека нема достапни убедливи докази за да се верува дека НК во крвта навистина го напаѓаат фетусот, ниту дека нормализирањето на нивното ниво и активност ги зголемува шансите за одржлива бременост. Исто така, нема сигурност дека бројот и активноста на НК во крвта се стандард за бројот и активноста на НК на матката.
„Во ендометриумот има клетки со имунолошка улога многу слични на оние на периферно ниво, наречени матки НК. Тие се развиваат во голем број на почетокот на бременоста, но не е докажано дека имаат деструктивна улога врз клетките на ембрионот или плацентата. Покрај тоа, uNKs се чини дека help помагаат на плацентата да се поврзе со крвните садови на мајката за добра фетална исхрана. Сепак, дури и во овој случај, научниците не знаат точно како се случува ова. На пример, кај глувци на кои им недостасуваат овие НК на матката, плацентата се развива ненормално, а пилињата се неразвиени “, забележува органот за ембриологија за човечко оплодување.
Последно, но не и најмалку важно, механизмот со кој интралипидот би го регулирал имунолошкиот систем е прилично слаб разбран, а поволните евидентирани резултати се базираат на студии со прилично мали примероци на пациенти, многу променливи и во различни услови, што го намалува правилното толкување.
Друг недостаток би бил ризикот од нетолеранција/алергија на една од компонентите на инфузискиот раствор на интралипид - соја, јајце или глицерин. Дури и за пациенти кои не се чувствителни на една од состојките на препаратот, постои ризик од несакани ефекти како што се треска, главоболка, повраќање.
заклучоци
Обидувајќи се да одговорат на прашањето дали имунотерапијата го зголемува наталитетот кај лицата со неплодност, Каролин Б. Кулам и Брајан Акасио од Институтот за репродуктивна медицина и Центарот за плодност во Акацио, велат „Да“. под услов ваквите терапии да се препишуваат на оние со физиолошки абнормалности што можат да се поправат со овие третмани. И имуноглобулинот и интралипидот се ефикасни во инхибицијата на цитотоксичноста на НК и помагаат да се зголеми стапката на живородени жени со имунолошки проблеми кои претходно не успеале да забременат. Студиите сугерираат дека интралипидот може успешно да се користи како терапевтско решение за регулирање на абнормална активност на НК кај оваа категорија на пациенти “, велат двајцата американски истражувачи.
И да заклучиме, вреди да се споменат ставовите на специјалисти од фондацијата Рајтингтон, Виган и Леј Фондација ТХС, дел од Националната здравствена служба на Обединетото Кралство: „Иако истражувањето сугерира дека некои пациенти може да имаат корист од третманот. со интралипид, во моментот препаратот нема официјално овластување да се користи за оваа намена, а неговата употреба во такви случаи е под истрага “.
Во овој контекст, би било идеално за секој пациент да ги измери придобивките и ризиците од администрација на интралипид и да одржува претпазлив став кон овој третман се додека не се запознаат неговата ефикасност и безбедност.
Библиографија:
Кларк Д.А .: Интралипид како третман за повторлив необјаснет абортус? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293;
Sedman P.C., Somers S. S., Ramsden C.W., Brennan T.G., Guillou P.J.: Ефекти на различните липидни емулзии врз функцијата на лимфоцитите за време на вкупната парентерална исхрана, Br J Surg 1991; 78: 1396-1399;
Тезука Х., Савада Х., Сакода Х., Итох К., Нишикори М., Амагаи Т., Учино Х., Мори КЈ: Сузбивање на генетската отпорност на коскените коскени срж и активност на природен убиец со администрација на масна емулзија, Експ Хематол 1988 година; 12: 609-612;
Laird S.M., Tuckerman EM, Li T.C: изразување на цитокин во ендометриумот кај жени со неуспех на имплантација и повторлив спонтан абортус, Reprod Biomed Online, јули 2006 година; 13 (1): 13-23;
Каролин Б., Кулам, Брајан Акасио: Дали имунотерапијата за третман на репродуктивна инсуфициенција ги зголемува раѓањата во живо?, Институт за репродуктивна медицина; Центар за плодност на акацио, американски журнал за репродуктивна имунологија, февруари 2012 година;
B. Acacio, C. Coulam, J. Rinehart, L. Rinehart, S.C. Нг, Р.Г. Русев, С. Парет: Резултати од бременоста по интралипидна инфузија кај жени кои доживеале повторна загуба на бременост, Центар за репродуктивна медицина во Ринехарт, Лаборатории за имунологија Миленова; Институт Шер за репродуктивна медицина;
Румен Г. Русев, Габриел К.Елмаџијан, Мина Н. Минчева, Милена Атанасова, Емилијана И.Конова: Ефект на интралипид врз некои маркери за активирање на НК и Т-клетки, весник за репродуктивна имунологија, март 2014 година;
Русев, Румен Г. Акасио, Брајан; Ng, Siu C.; Кулам, Каролин Б: Времетраење на супресивниот ефект на интралипид врз функционалната активност на НК клетките, Американски журнал за репродуктивна имунологија, том 60, бр. 3, септември 2008 година, стр. 258-263 (6);
Синево - имунофенотипизирање на лимфоцити;
Kinderwunschklinik - Опции за третман - Лимо имунотерапија;
Центар за плодност во Копенхаген - Што е правилно и погрешно во врска со имунолошката терапија и третманот со интралипиди при репродукција;