Вести во следењето на антикоагулантниот третман; Списание Галенус

Андреја ЧИВА
Виш биохемичар, доктор на медицина
Универзитетска болница за итни случаи во Букурешт

Апстракт Антикоагулантната терапија претставува една од најчестите терапии што се користат во медицинската пракса. Разновидноста на антикоагуланси, како и високиот ризик за сериозни компликации во отсуство на соодветна антикоагулантна доза, бара идентификување на нов тест за мониторинг, поспецифичен и чувствителен. Овој труд ги претставува класичните (PT, aPTT) и современите (анти Xa) тестови на коагулација на крв кои се користат за следење на антикоагулантната терапија. Важен дел е посветен на презентацијата CAT STAGO France, најновиот тест за следење, сега достапен во Романија.
Клучни зборови: хепарин, антагонисти на витамин К, директни инхибитори на тромбин, тестови за коагулација на крв

Вовед

Хемостаза е збир на клеточни и биохемиски процеси со улога во спречување и запирање на крварењето предизвикано од повреда на крвните садови. Иницирани од васкуларната лезија, овие процеси се претплаќаат на трите фази на хемостаза: формирање на тромб бел тромб (примарна хемостаза), коагулација и фибринолиза (секундарна хемостаза) што вклучува интеракција на васкуларниот ендотел, тромбоцитите и гликопротеините како мембрански рецептори.

Примарна хемостаза вклучува формирање на бел тромбоцитен тромб како резултат на адхезија на тромбоцити, активирање и агрегација на оштетениот васкуларен ендотел (преку мембрански рецептори GP Ib/IX/V, GP Ia/IIa, GP IIb/IIa) [1]. Ослободувањето во фазата на активирање на прокоагулантни соединенија (фактори на коагулација, фан фон Вилебранд, тромбоцитен фактор PF4, ADP, серотонин, калциум) е иницирано од специфични интрацелуларни сигнални патишта (патека на тирозин киназа и рецепторска патека на рецептори) и зависи од синтезата на простагландини, концентрацијата на калциум и АДП.

Видови тромбоза и фактори на ризик

Тромбозата е состојба на хиперкоагулабилност, манифестирана со зголемено производство на тромбин и намалена фибринолиза. Постојат два вида на тромбоза: венска (предизвикана од зголемено згрутчување на крвта) и артериска (предизвикана главно од дисфункција на тромбоцити). Разликата помеѓу двата типа на етиологија е од суштинско значење за утврдување на правилен третман. 5-10% од тромбозата е генетска, многу поголем број се стекнати со тромбоза, така поврзани со болести (бубрежни заболувања, срцева слабост, ревматоиден артритис, мозочен удар) или ризик фактори (пушење, дебелина, продолжена имобилизација, артропластика на коленото и колкот, орални контрацептиви, долги летови, бременост) [1-2] Најчести се тромбозата поврзана со бременост, продолжена имобилизација и ортопедска или кардиохирургија, кои се влошуваат со постоењето на наследна хиперкоагулабилност.

Антикоагуланси што се користат во медицинската пракса

Антикоагулантниот третман е еден од најчестите, особено корисен при профилакса и третман на венски тромбоемболизам, акутен миокарден инфаркт и акутен коронарен синдром, конгестивна срцева слабост, мозочен удар, при интервентна операција на срце, ортопедска и протеза на колено. ) и гинекологија. Во моментов, познати се три класи на антикоагуланси: хепарин, антагонисти на витамин К (орални антикоагуланси) и директни инхибитори на тромбин (Табела 1). Дабигатран (директен инхибитор на тромбин) и Ривароксабан (директен инхибитор на фактор Ха) се најновите антикоагуланси воведени во медицинската пракса.

Антагонисти на витамин К. (орални антикоагуланси, ВКА) врши инхибиторен ефект врз витамин К епоксид редуктаза (ензим вклучен во синтезата на активен витамин К) и на тој начин врз карбоксилацијата на факторите II, VII, IX, X кои на тој начин стануваат неспособни да ги врзуваат калциумот и да учествува во каскадата на коагулација [4].

Директни инхибитори на ДТИ тромбин се добиени од синтезата на хирудин, супстанца извлечена од телото на пијавици. Рекомбинантните (синтетички) хирудини го отстрануваат непогодувањето на природните препарати, имено на формирањето неповратни тромбински комплекси, крајно опасни поради компликациите што можат да ги предизвикаат. Комплексите формирани од синтетички деривати се реверзибилни и стабилни, со висок афинитет и специфичност за тромбин, без да се создадат сериозни компликации. ДТИ дејствува независно од АТИЛ врзувајќи се со активната каталитичка локација на факторот Iia, биде исклучително корисен во третманот на тешки случаи (како замена за хепарин кај пациенти со ХИТ или во кардиохирургија).

Индиректен инхибитор на тромбин

Табела 1. Видови антикоагуланси што се користат во медицинската пракса и нивните карактеристики. (* Терапевтскиот одговор зависи од генетските фактори, исхраната, тежината, возраста, придружните состојби)

Лабораториски тестови што се користат за следење на антикоагулантниот третман

И покрај неговата ефикасност, антикоагулантниот третман претставува ризик од крварење (во случај на преголеми дози) или тромбоза (во случај на администрација на премногу ниски дози), капацитетот да се одговори на третманот е различен од еден на друг пациент. Затоа, следењето на антикоагулантниот третман е од особено значење. Мноштвото антикоагуланти што се користат во медицинската пракса и нивната различна биорасположивост бараа идентификација на лабораториски тестови со висока чувствителност и специфичност со цел да се следи третманот и да се прилагоди администрираната доза. Класичниот протокол за следење вклучува делумно активиран тромбопластинско време aPTT (за третман со хепарин) и ПТ протромбинско време (за третман на орален антикоагулант). Нивниот недостаток на специфичност и чувствителност и бројните пречки во резултатот доведоа до воведување на модерен протокол (користен во соработка со класичниот) кој вклучува определување на активност на резидуалниот фактор Xa (анти FXa) [5], тест заснован на способноста на хепаринот да го инхибира F Xa во присуство на вишок на ATIII присутен во реагенсот и тромбинографија со автоматска калибрација CAT, тест за проучување на динамиката на синтезата на тромбин [6].

Следење на третманот со хепарин се прави со одредување на aPTT, тест што ја мери терапевтската инактивација на тромбин и факторите Xa и IX a [3]. Целта е да се одржи терапевтскиот опсег од 1,5-2,5 пати поголем од лабораториската референтна вредност. Иако е широко користен, aPTT има недостаток на недостаток на специфичност за хепарин, под влијание на мноштво физиолошки фактори и придружни состојби (дневни варијации, зголемена количина на фибриноген во реакции на акутна фаза, активност на факторот VIII, истовремена администрација на орални антикоагуланси)., присуство на антикоагулантен лупус, недостаток на некои фактори на коагулација, заболувања на црниот дроб), како и на аналитички и претаналитички варијабли. Поради оваа причина, современиот протокол за следење препорачува употреба на анти Xa, особено кај пациенти со резистенција на хепарин и во третман со LMWH бидејќи овој тип на хепарин не го менува aPTT (Табела 2). Во случаи на отпорност на хепарин, потребно е истовремено одредување на АТИЛ антитромбин за да се исклучи дефицитот.

Вид на хепарин	АПТТ извештај за пациент/референца	Анти Ха
UFH (куративен)	2-3	0,3-0,6 IU/ml
UFH (превентивно)	1.2-1.3	0,1-0,2 IU/ml
LMWH (куративна)	Нема клиничко значење	0,5-1 IU/ml
LMWH (превентивна)	Нема клиничко значење	0,1-0,2 IU/ml

Табела 2. Препорачани терапевтски и лековити интервали во третманот со хепарин.

Следење на третманот со антагонисти на живот К (орални антикоагуланси)

Најкористениот метод за следење на третманот со орални антикоагуланси е ПТ изразен како време на коагулација во секунди, протромбински однос помеѓу ПТ на пациентот и тој на контролната плазма и процентот на нормална активност [4]. Разликата во реактивноста помеѓу тромбопластините што се користи при определувањето доведува до голема меѓу-лабораториска варијабилност на резултатите, што наметна стандардизација со воведувањето на INR (International Standardized Ratio) во 1982 година. Терапевтскиот опсег за INR е прикажан во Табела 3. Во секојдневната пракса, целниот INR не може да се утврди за каква било клиничка ситуација. Таа мора да биде индивидуализирана во согласност со одговорот на пациентот на третманот и постоењето на придружни медицински состојби (на пр. Постоење на антикоагуланси на лупус).

индикации	Терапевтски интервал
Профилакса и третман на венска тромбоза и белодробна емболија, профилакса на мозочен удар, третман на атријална фибрилација, миокарден инфаркт, биолошки срцеви залистоци	2.0-3.0
Антифосфолипиден синдром поврзан со повторлива венска тромбоза или придружни фактори на ризик	2,5-3,5
Миокарден инфаркт	3,0-4,0
Профилакса на миокарден инфаркт	1.3-1.9

Табела 3. Терапевтски интервал за INR во профилакса и третман на некои болести.

Следење на третманот со директни инхибитори на тромбин ДТИ тоа се прави врз основа на aPTT (со одржување во терапевтски опсег од 1,5-2,5). Тестот е, сепак, неспецифичен за ITD, со повеќе мешања во резултатот (присуство на антикоагулантен лупус, недостаток на фактори на коагулација, истовремена администрација на орални антикоагуланси или хепарин). Покрај тоа, сите ITD предизвикуваат зголемување на INR, затоа се препорачува да се следи врз основа на анти-Xa и времето на екарина.

CAT автоматска калибрациска тромбинографија - од специјален тест до рутинска анализа

CAT автоматска калибрациска тромбинографија е најмодерен метод за следење [6]. Тестот, развиен и патентиран од проф. Хемкер од Холандија и дистрибуиран од СТАГО Франција, ја проучува динамиката на производство на тромбин во стандардизирани услови, почнувајќи од способноста на тромбинот да расцепува специфичен супстрат со емисија на флуоресценција. Преку параметрите што ги одредува (време на латентност, време на достигнување на врв, потенцијал на ендоген тромбин ЕТП, време на инактивација), CAT обезбедува преглед на целиот процес на коагулација in vivo. Тестот може да биде особено корисен за следење на антикоагулантниот третман од најмалку две причини:

- Недостаток на чувствителност на рутинските тестови на aPTT и PT, тестови кои го мерат времето во кое се појавуваат првите фибрински нишки по активирање на коагулацијата; Во реалноста, повеќе од 95% од тромбин се произведува по откривање на тромб

- Третманот и спречувањето на венска тромбоза се постигнува со фармаколошки механизми кои имаат заеднички именител тромбин (инхибиција на синтезата на протромбин и други фактори на коагулација кај орални антикоагуланси, зголемена активност на тромбин со употреба на хепарини или директна инхибиција на тромбин или неговите активатори во ДТИ)

Генерацијата на тромбин е намалена во случај на антикоагулантно лекување и може да се воспостави корелација помеѓу INR, ETP и aPTT. Сепак, тешко е да се одреди која вредност на ЕТП одговара на соодветна доза на антикоагуланс. Неодамнешните студии покажуваат дека намалениот ETP е во корелација со низок тромботски ризик, па CAT може да биде корисна алатка за проценка на прогнозата за тромботски настани.

Како заклучок, иако широко користен, рутинските тестови (aPTT и PT) покажуваат ниска специфичност и чувствителност при следење на антикоагулантниот третман. Предностите на анти Ха, особено оние поврзани со можноста за истовремено следење на неколку видови антикоагуланси, го препорачуваат за интензивна употреба. Покрај тоа, студијата за динамиката на производство на тромбин CAT се покажа како исклучително корисна дополнителна алатка, која има тенденција да добие статус на рутинска анализа. И двата теста (анти Xa и CAT) сега се достапни во Романија.

Библиографија

Податоци F, Metzmann Е-протеини - Лабораториско тестирање и клиничка употреба - DyaSys Diagnostic Systems GmbH, 2005 година.
Окак КГ и сор. - Ризик од венска тромбоза кај пациенти со големи болести: резултати од студијата МЕГА. Ј Тромб Хаемост 2013; 11: 116-23.
Баглин Т и сор. - Упатства за употреба и следење на хепарин. Br J Haematol, 2006, 133; 19-34.
Ansell J et al. - Фармакологија и управување со антагонисти на витамин К, 8-то издание. Градите, 2008, 133: 160S-198S.
Анализа на Newall F- Антифактор Xa (анти Ха). Методи Mol Biol 2013; 992: 265-72.
Питерс П, Готот А- Тромбинографија: кон глобализација на тестовите за коагулација. Рев Мед Лиеж, 2009 година; 64 (4): 199-203.