128410360-Farmacologie-generala - Стр 4
По истражувањето, беа истакнати физиолошки варијации поврзани со биоритмот кај луѓето, имено:
- ензимската активност на човекот е максимална во 8 часот;
- брзината на празнење на стомакот се зголемува за повеќе од 50% во 8 часот, во споредба со 8 часот итн.
Биоритамот влијае на биорасположивоста преку влијанието на трансмембранскиот транспорт, биотрансформациите и ефектот на првиот премин.
в.Влијание на бременоста врз биорасположивоста на орално администрирани лекови
Бременоста влијае на биорасположивоста на следниве начини:
- за време на бременоста ја намалува подвижноста на гастроинтестиналниот тракт, предизвикувајќи намалување на брзината на празнење на стомакот за околу 3050%;
- ја намалува секрецијата на киселина за околу 40% во првиот триместар.
Како резултат на овие физиолошки промени, следниве варијации во биорасположивоста резултираат:
- намалувањето на стапката на апсорпција, како резултат на намалувањето на стапката на празнење на желудникот, доведува до намалување на биорасположивоста;
- ја зголемува апсорпцијата на лекови во желудникот кога стапката на празнење на желудникот се намалува, поради продолжено време на контакт со лекот;
- апсорпција на киселини и бази се постигнува во корелација со
2.3.2.12. Патолошки фактори кои влијаат на биорасположивоста со орална администрација
Различни болести на дигестивниот тракт можат да влијаат на фармакокинетските процеси со последици врз биорасположивоста, како што се:
- хипохлорхидријата ја менува апсорпцијата на штета на кисели материи;
- хиперхлорхидријата ја менува апсорпцијата на штета на основните супстанции;
- атрофија на цревната лигавица (ресички) може да доведе до состојба наречена малапсорпција, што резултира во намалување на апсорпцијата и биорасположивоста, соодветно;
- цревната дивертикулоза може исто така да доведе до малапсорпција на цревата, дивертикулите се шуплини во кои може да се акумулираат остатоци од цревната содржина и може да се развијат разни патогени микроби;
- дијарејата ја намалува биорасположивоста и сл.;
2.3.3 Фактори зависни од други услови
2.3.3.1. Фактори зависни од лекови
Интеракции на лекови со лекови може да се појават на различни нивоа (место на апсорпција, фармакокинетски фази, итн.). Овој тип на интеракција може да биде од два вида:
Меѓу интеракциите што спаѓаат во оваа група,
- зголемување на pH на желудникот со антациди или антиулцерозни лекови, анти H 2 (циметидин), фактори кои фаворизираат растворање на ентеросолубилни препарати или активни супстанции;
- администрација на адсорбенти како што се каолин, јаглен, може да апсорбира одредени лековити супстанции;
- интеракцијата помеѓу бивалентните јони, Ca 2+, Mg 2+, кои формираат не-апсорбирачки комплекси со одредени лековити супстанции, како што е тетрациклин, итн.;
Овој вид на интеракција се јавува кога се поврзани лекови кои делуваат на функциите на дигестивниот и кардиоваскуларниот систем, а имаат последици: клиренс на црниот дроб, проток на крв во црниот дроб, брзина на празнење на желудникот итн.
Следниве се некои видови индиректни интеракции и како овие интеракции влијаат на биорасположивоста, како што се:
- стапката на интестинална апсорпција се намалува со лекови кои го забавуваат празнењето на желудникот, како што се: парасимпатолитички спазмолитици, морфиномиметици и сл.;
- цревната апсорпција се зголемува со лекови кои ја зголемуваат брзината на празнење на желудникот, како што се: погонски погони (метоклопрамид, итн.);
- биорасположивоста е зголемена, понекогаш дури и резултирајќи со негативни ефекти како резултат на предозирање, при администрација на лекови кои го намалуваат протокот на крв во црниот дроб (пропранолол, лидокаин), со што се намалува хепаталниот клиренс на лекови со висок коефициент на црнодробна екстракција, како што се морфиум, нифедипин пропранолол и сл.;
- биорасположивоста се зголемува со лекови кои ги инхибираат микрозомалните ензими (циметидин, хлорамфеникол), со што се намалува клиренсот на црниот дроб;
- биорасположивоста на лековите, како што е варфаринот, се намалува со лекови кои предизвикуваат ензими (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин), што резултира во субтерапевтски концентрации.
2.3.3.2. Интеракции зависни од лекови
Присуството на храна во дигестивниот тракт негативно влијае на биорасположивоста на лековите администрирани орално со следниве механизми:
- хемиски, биофармацевтски или фармацевтски интеракции;
- со намалување на контактот на лековитите супстанции со површината на мукозните мембрани.
Поради ова, се препорачува лековите да се администрираат помеѓу оброците, почнувајќи од два часа по оброкот и до еден час пред следниот оброк.
Некои категории на лекови се исклучок од ова правило:
- надразнувачи на мукозата, администрирани после јадење (Fe, K соли, индометацин, итн.);
- лекови со посебни индикации, како што се: анорексигени, кои се администрираат 30 минути пред оброк;
- антациди, кои се администрираат 30-60 минути по јадење.
Интеракциите помеѓу храната и лекот можат да бидат
а.Директни интеракции на лекови и храна
Овој тип на интеракција може да се заснова на различни механизми, како што се:
- физичко-хемиски механизми (апсорпција) со дигестивна елиминација на лекови, интеракции извршени од абсорбери на гастрична киселина;
- комплексија на јон Ca од млечни производи со тетрациклин, што резултира во комплекси кои не се апсорбираат;
- промена на pH со истовремена администрација на
лекови со кисели пијалоци;
б.Индиректни интеракции на лекови и храна
Овој тип на интеракција може да има различни механизми, како што се:
- модификација на моторните и секреторните функции на дигестивниот тракт;
- модификација на ензимската активност со индукција или ензимска инхибиција.
Еве неколку примери на храна која работи како што следува:
- алкохолни пијалоци стимулираат ензими, што доведува до зголемена биотрансформација на лекови, како што се: орални хипогликемии, кумарински антикоагуланси итн.;
- течности богати со протеини ја зголемуваат брзината на локалната циркулација на крвта, зголемувајќи ја апсорпцијата со пасивен механизам;
- глукозата ја намалува циркулацијата на крвта на територијата, намалувајќи ја апсорпцијата со пасивен механизам.
Фармакокинетиката го проучува текот на лекот во организмот од ингестија до елиминација, оценувајќи различни квалитативни и квантитативни аспекти поврзани со фармаконот во зависност од администрираната доза и употребениот начин на администрација.
Фармакокинетските чекори се одвиваат, во најголем дел од времето, истовремено. Различни аспекти поврзани со брзината на секоја фаза и фармакокинетскиот профил се специфични за секоја супстанција на лекот.
Фармакокинетските чекори се веќе презентирани во претходното поглавје и се следниве:
Тоа е процес со кој се одвива преносот на лекот од надворешната средина во внатрешната средина на телото, а особено во интраваскуларниот простор.
Тоа е процес со кој лекот се пренесува од централниот оддел во другите оддели за вода.
в. Метаболизам (биотрансформација)
Тоа е процес со кој лековитите супстанции што преминуваат низ биолошките мембрани врз основа на липофилија се трансформираат во производи со поголема хидрофилност и на овој начин се олеснува нивната елиминација од телото.
Тоа е процес со кој лековите супстанции или метаболити кои произлегуваат од биотрансформациите се отстрануваат од телото.
3.2. Основни процеси на кинетика на лекови во организмот
Неколку процеси се вклучени во кинетиката на лекот
специјално лежиште, имено:
- Врзување со плазма протеини;
3.2.1. Трансфер на лековити супстанции од
Човечкото тело се состои од неколку биолошки оддели одделени со полупропустливи мембрани. Овие оддели можат да бидат големи, како што се: уреди, системи, органи, итн. или со мали димензии, како што се: клетка, јадро, клеточни органи, итн.
Биолошките мембрани што ги одделуваат различните оддели може да се разликуваат структурно, во зависност од физиолошката улога. Некои биолошки мембрани, како што е кожата, имаат мала пропустливост, нејзината главна улога е да го заштитува телото од околината. Другите мембрани имаат голема пропустливост, како што е епителот на дигестивниот тракт, специјализиран за.
Преминувањето на биолошките мембрани е процес кој се среќава и при апсорпција, дистрибуција и елиминација, што е еден од важните процеси на фармакокинетиката. Премин на биолошки мембрани
зависи од хемиската структура на лекот, секоја супстанција има свој фармакокинетски профил.
Биолошките мембрани имаат дебелина од 80-100 Ангстроми. Покрај одвојувањето на различните оддели за вода, тие ја контролираат и размената на супстанции помеѓу одделите.
Сингер и Николсон во 1972 година предложија мозаична структура за мембрани, составена од бимолекуларни слоеви со својства на флуиди.
Составот на мембраните вклучува гликопротеини, липопротеини, како и разни јонски или поларни групи кои се наоѓаат на нивните површини.
Како резултат на интеракции на различни ендогени или егзогени супстанции со рецепторите на биолошките мембрани, тие можат да претрпат промени, со промени во просторната ориентација на добиените соединенија и, како резултат, со отворање канали или пори чија големина е до 8 А. ° на ниво на клеточни мембрани и до 60-80 ° на ниво на капилари.
Покрај отворањето на јонски канали, ефектот на интеракција меѓу медијаторот и рецепторот може да се состои во мобилизирање на ензими кои имаат улога на мобилизирање на одредени втори гласници. Потенцијалот за трансфер на мембраната зависи од различни фактори, кои ќе бидат презентирани подолу.
Преминувањето на биолошките мембрани со лековити супстанции зависи од следниве фактори:
фактори зависни од биолошките мембрани, имено:
- постоење на специјализирани системи за транспорт;
- физичко-патолошката состојба на мембраната.
б) Фактори зависни од лекови:
- липоза или растворливост во вода на лекот супстанција итн.
в) Фактори кои зависат од постојната околина на двете површини на биолошките мембрани:
Лековите можат да преминат низ биолошките мембрани
на два начина, имено:
3.2.1.1. Начини на пасивен трансфер на лековити супстанции во биолошките мембрани
Следните методи на трансфер се познати на ова ниво
Тоа е метод на трансфер кој не вклучува потрошувачка на енергија и се заснова на разликата во концентрацијата на супстанцијата од двете страни на мембраната, а дифузијата се одвива во правец на градиентот на концентрацијата. Овој трансфер зависи од повеќе фактори, имено:
- големина на молекули (помалите молекули дифузираат побрзо);
- растворливост во маснотиите на супстанцијата. Супстанциите полесно се шират, бидејќи коефициентот на поделба е во корист на липофилитетот. Над одреден степен на растворливост, супстанцијата останува апсорбирана во биолошките мембрани;
- степен на јонизација, што зависи од поларитетот на молекулата.
Биолошките мембрани лесно се поминуваат од нејонизирани молекули, но не можат да се поминат со едноставна дифузија од јонизирани молекули и супстанции поврзани со плазма протеините.
Повеќето лекови што се користат во терапијата се слаби електролити (слаби киселини и слаби бази), водни раствори што содржат мешавина од нејонизирани и јонизирани молекули во одредена рамнотежа.
AH = нејонизирани молекули; А - = јонизирани молекули;
Можноста за вкрстување на биолошките мембрани со лекови зависи од pKa (што е специфично за секоја супстанција) и од pH на местото на апсорпција. Користејќи ја равенката Хендерсон - Хаселбах, процентот на јонизирана форма може да се пресмета како функција на pH, како што се:
a 1. За супстанции во форма на слаби киселини: log [[AH A -]] = pKa - pH
[AH] = моларна концентрација на неонизирана форма; [A -] = моларна концентрација на јонизирана форма; [A -]/[AH] = 10 (pH-pKa)
A 2. За супстанции во форма на слаби основи: log [BH [] +] = pKa - pH B
[BH +] = моларна концентрација на јонизирана форма; [B] = моларна концентрација на јонизирана форма.
Кога pKa = pH, двете јонизирани и нејонизирани форми се во концентрации еднакви на 50%.
Од горенаведеното произлегува дека за кисели лековити супстанции, алкалната pH го зголемува процентот на јонизирана форма, а за основните лековити супстанции киселата pH го зголемува процентот на јонизирана форма.
Како резултат, преносот на лековите супстанции преку биолошките мембрани зависи од pH на биолошката течност во која се растворала супстанцијата. Од стомакот, каде што pH = 1-2, киселите лекови добро се апсорбираат, додека слабите бази се јонизираат во многу висок процент и не се апсорбираат од желудникот. Од тенкото црево, каде што pH е од слаба киселина во првиот дел на дуоденумот до слабо алкална во продолжението на тенкото црево, основните лековити супстанции добро се апсорбираат, додека слабите киселини се јонизираат во многу висок процент и не се апсорбираат од овој дел. дигестивен тракт.
Тоа е метод на трансфер кој не вклучува трошоци за енергија и важи за мали молекули (молекули со дијаметар помал од 8А °) растворливи во вода, кои преминуваат низ биолошките мембрани на ниво на водни пори во форма на воден раствор, трансферот се должи на разликите во осмотскиот притисок. од двете страни на биолошките мембрани. Поголемите молекули растворливи во вода можат да преминат низ биолошките мембрани на ниво на капилари, каде дијаметарот на порите е 60-80 А ° .
3.2.1.2. Специјализирани методи на пренесување
Во многу лековити супстанции, трансферот на мембрана не може да се изврши како што е опишано погоре. За такви супстанции, потребни се специфични механизми за транспорт, кои се претставени со супстанции со одредени хемиски структури кои комуницираат со лековити супстанции, по што тие ја преминуваат биолошката мембрана заедно со транспортерот, со што се олеснува продирањето низ мембраните. Јонските супстанции може да се транспортираат и со активен транспорт.
Следното се главните начини на специјализиран трансмембрански трансфер:
Активно емитување (активен превоз)
Тоа е трансфер направен наспроти градиентот на концентрација што вклучува трошоци за енергија и постоење на специфичен носач. Овој транспортер го врзува лекот на едната страна од биолошките мембрани, формирајќи комплекс на лекови-рецептори, форма во која ја преминува мембраната и ја ослободува супстанцијата од спротивната страна на мембраната. Протеинот за транспортер се карактеризира со максимален транспорт во единицата на времето, максимално зависи од заситеноста на местата на врзување на супстанцијата на лекот врз транспортерот. Структурно слични супстанции се натпреваруваат за местата на врзување. Подолу се дадени неколку начини за активно пренесување, имено:
- калциумска пумпа, претставена со калциум АТПаза, која екструдира калциум од интрацелуларниот простор во вонцелуларниот простор;
- натриумската пумпа, која пренесува јони на Na + надвор од клетката во замена со јони на калиум, енергијата потребна за процесот што се произведува од АТП молекулата;