# ASCO19. Насочената терапија со ентректиниб реагира на деца со цврсти тумори со специфични генетски фузии

Насочениот третман со ентректиниб предизвика поволен одговор кај деца со дијагностициран редок тумор на централниот нервен систем, невробластом или други цврсти тумори кои имале фузии на гени на NTRK 1/2/3, ROS1, ALK или ALK мутација. Резултатите се прелиминарни, добиени се во фаза I/IB клиничка студија и беа презентирани на годишниот конгрес на Американското здружение за клиничка онкологија (ASCO), одржан од 31 мај до 4 јуни 2019 година во Чикаго.

терапија

„Кај педијатриската популација има многу помалку студии за насочени терапии против карцином отколку кај возрасни. Иако овие резултати бараат дополнително истражување, тие ни покажуваат можноста за прв ефективен онколошки третман кај деца, заснована на генетска тумор, а не на локација или хистолошки тип“, Рече претседателот на АСКО, Д-р Моника Бертањоли, ФАКС, ФАСКО.

Во клиничкото испитување STARTRK-NG се вклучени 29 пациенти на возраст од 4,9 месеци до 20 години (средна возраст од 7 години) кои имале ретки тумори на централниот нервен систем (ЦНС), невробластом или други цврсти тумори. Повеќето пациенти со тумори на ЦНС претходно биле подложени на операција за отстранување на туморот, проследена со терапија со зрачење.

Фазата I на студијата има за цел да ја процени оптималната доза. Студијата беше проширена (фаза ИБ) за да се фокусира на пациенти со генетски променети тумори. Од 29 пациенти, 12 ги имале овие промени:

  • фузија на ниво на NTRK 1/2/3 (невротрофичен рецептор на кипаза на тропомиозин), ROS1 (РОС прото-онкоген 1, рецептор тирозин киназа), гени ALK (анапластичен лимфом киназа) - 11 пациенти;
  • Мутација на АЛК (1 пациент).

Вкупно 12 пациенти имаа објективен одговор на третманот со ентректиниб, по просечно траење од 281 дена од третманот со дози од најмалку 400 mg/m². Одговор на ентректиниб е добиен само кај пациенти со насочени генски промени. а просечното време потребно за одговор беше 57 дена.

Комплетниот одговор беше дефиниран како исчезнување на какви било траги од болест и невролошко подобрување/стабилност. Одговорот беше делумно разгледан во случај на намалување на најмалку 30% на цврсти тумори, соодветно најмалку 50% на ЦНС тумори, придружени со невролошка стабилност. Отсуството на промени во прогресијата или регресијата на болеста се сметаше за стационарна болест. Болеста е прогласена за прогресивна во најмалку 20% зголемување на цврсти тумори и над 25% кај тумори на ЦНС, или пад на невролошкиот статус.

"Резултатите покажуваат дека педијатриски пациенти со опасен по живот карцином можат да имаат огромна корист, дури и откако другите конвенционални терапии не успеале. Снимените одговори беа брзи и трајни и сугерира дека оваа терапија нуди огромно ветување за оние деца со тумори со специфични фузии на гени “, рече авторот на студијата., Д-р ilesајлс Робинсон, педијатар невро-онколог на Св. Детска истражувачка болница Jуд, С.У.А.

Генетските мутации на пациентите кои реагирале на ентректиниб биле како што следува, во зависност од видот на карциномот:

  • 5 пациенти со тумори на ЦНС евалуирана - Сите покажаа објективен одговор: 1 пациент реагираше целосно (фузија на гени ETV6-NTRK3) и 4 пациенти делумно одговорија (3 со потврдени фузии на гени кај TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 и 1 со фузија непотврден ген во GOPC-ROS1). Студијата исто така вклучува пациент со тумор на ЦНС (фузија KANK1-NTRK2) што треба да се процени;
  • 6 пациенти со солидни екстракранијални тумори (воспалителни миофибробластични тумори, инфантилен фибросарком, меланом) - Еден пациент реагираше целосно (фукција на DCTN1-ALK) и 5 ​​пациенти делумно одговорени (TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3 генски фузии);
  • 1 пациент со невробластом снимен целосен одговор (мутација на ALK F1174L).

Пациентите добро толерираа ентректиниб и, според д-р Робинсон, се чини дека нема време по кое лекот престанува да работи или токсичноста станува преголема, ограничувајќи ја употребата.

Препорачаната дневна доза на ентректиниб беше 550 mg/m². Евидентирани несакани ефекти се состоеја од: замор, дисгезија (намален вкус), зголемување на телесната тежина, зголемено ниво на креатинин (маркер на бубрежната функција). Имаше епизода на белодробен едем при употреба на поголема доза.

Клиничкото испитување е во тек. Вработувањето во фаза II наскоро ќе започне да ја одредува ефикасноста на лекот, како и сите долготрајни несакани ефекти и времетраењето на реакцијата за време и по третманот.

За насочена терапија со ентректиниб

Ентректиниб е орален системски лек кој продира во централниот нервен систем. Тоа е селективен инхибитор на активната тирозин киназа во ЦНС и ја блокира активноста на протеините во врска со мутациите во гените на NTRK 1/2/3, ROS1 и ALK. Спојот на овие гени доведува до размножување на туморските клетки и со нивно блокирање се промовира смртта на клетките на ракот. Ентректиниб се разликува од другите лекови во својата класа по широк спектар на активност: насочува кон повеќе мутации.

Механизам на дејство на ентректиниб со блокирање на тирозин киназа со посредство на сигналните патишта: ALK, TRKA, TRKB, TRKC и ROS1. Извор на фотографија: Истражувачка порта

Ентректиниб е одобрен од ФДА (Администрација за храна и лекови) како „Назначување на чекор напред во терапијата“ и од ЕМА (Европска агенција за лекови) како „Приоритетна медицина“ за третман на локално напредни или метастатски НТРК-позитивни солидни тумори кај возрасни и педијатриски пациенти. Овие имиња се резервирани за медицински производи кои демонстрираат значителни подобрувања во однос на постоечките терапии или ако има неисполнети медицински потреби.