Бупропион - биологија
Селективни инхибитори на повторна навлегување на норадреналин и допамин
233-234 ° C (бупропион · хидрохлорид) [1]
Вода: 312 mg ml-1 (бупропион хидрохлорид) [1]
Бупропион (пред 2000 година Амфебутамон) е селективен инхибитор на навлегување на допамин и норадреналин (малку исто така серотонин) (НДРИ). Се користи како антидепресив. Односот на инхибиција на повторното внесување е приближно допамин: норадреналин = 2: 1. Бупропион е хирален (постои во варијанти на огледална слика) и се користи како ракемат (мешавина од двете варијанти).
приказна
Одобрување како антидепресив
Бупропион беше одобрен како антидепресив во Соединетите држави од 1984 година, но беше повлечен во 1986 година поради повеќекратни извештаи за напади, од кои некои беа фатални. После дополнителните дополнителни студии, откриено е дека нападите се редок и зависен од дозата несакан ефект. Како резултат, одобрението во САД беше доделено повторно во 1989 година во помала доза. Во 1996 година, Администрацијата за храна и лекови (ФДА) одобри формулација за одржливо ослободување (СР, продолжено ослободување) одобрен, што овозможува двапати дневно администрирање; 2003 година, тогаш една (XL или XR, продолжено ослободување), што овозможува администрација еднаш на ден.
Во Германија беше одобрен како антидепресив во ретардиран формулар за подготовка под името Елонтрил® доделено на 2 април 2007 година. Бупропион се користеше надвор од етикетата како антидепресив дури и пред да биде официјално одобрен.
Во Швајцарија, активната состојка првично се користеше само за да се откаже од пушењето (Зибан ) регистриран. Од декември 2007 година, бупропион е достапен како антидепресив под трговско име Wellbutrin ® XR одобрен за 150 mg и 300 mg. Тој беше вклучен во списокот на специјалитети и затоа е опфатен со основното здравствено осигурување. Има еден Ограничување: Третман на депресивни епизоди; терапијата мора да биде иницирана од психијатар или невролог.
синтеза
Синтезата на бупропион започнува од 3-хлоропропиофенон, кој се бромира во првиот чекор во а-позиција до кето групата. Потоа се одвива реакција на нуклеофилна супституција со терц-Бутиламин до целното соединение. [4] [5] Синтезата резултира во рецемат.
Физички својства
Бупропион се јавува во две полиморфни кристални форми. [6] Образецот 1 кристализира во моноклиничка кристална решетка со вселенската група P21/c, Образец 2 во орторхомбична решетка со вселенската група Pbca. [6] Кога се загрева, формата 2 покажува енантиотропна транзиција на цврста фаза околу 220 ° C и се менува во форма 1. [6] Форма 1 се топи на 234 ° С. Форма 2 е термодинамички постабилна форма на собна температура. Образецот 1 е метастабилен и само полека се реорганизира во форма 2 кога се чува на собна температура за период од една година. [6]
Хемиски својства
Хемиски, бупропион им припаѓа на фенетиламините, поточно на нивната подгрупа амфетамини. Друга подгрупа на фенилетиламини се катехоламини, кои вклучуваат, на пример, невротрансмитери допамин, норадреналин и адреналин; бупропион е исто така тесно поврзан со овие. Супстанции со сличен ефект како Радафаксин се развиени врз основа на бупропион.
Бупропион е хирален лек и се користи како рацемат [1: 1 мешавина од (С.) Облик и (Р.) -Образец].
Соединението има тенденција да хидролизира во воден медиум. Во првиот чекор, се формира 1- (3-хлорофенил) -2-хидрокси-1-пропанон, кој брзо во три паралелни реакции на секундарните производи 3-хлоробензоична киселина, 1- (3-хлорофенил) -1-хидрокси-2-пропанон и 1- (3-хлорофенил) -1,2-пропанедион реагираше понатаму. [7]
Стапката на хидролиза зависи од pH вредноста. Додека практично не се забележува хидролиза при pH вредности под 5, целосната хидролиза се одвива за неколку часа во основен медиум. [7] Полуживотот во крвната плазма на 37 ° C е 11,4 часа. [8-ми]
Фармакокинетика
Бупропион се метаболизира во црниот дроб. Како активни метаболити (Р.,Р.) -Хидроксибупропион (1), (С.,С.) -Хидроксибупропион (2), трео-Хидробупропион (3) и еритро-Хидробупропион (4-ти) идентификувани. Овие понатаму се метаболизираат во неактивни метаболити, кои се излачуваат преку урината. [9]
Индикации
депресија
Бупропион е одобрен за третман на депресија во Германија од 2007 година под трговското име „Елонтрил“. Во Соединетите држави, бупропион се користи како антидепресив околу 20 години. Неколку студии покажаа дека ефикасноста на бупропион е споредлива со ефективноста на антидепресивите од класата на таканаречените селективни инхибитори на повторното внесување на серотонин (SSRI). Додека бупропион е помалку ефикасен од SSRI во вознемирена депресија, постојат докази дека е поефикасен во зголемениот физички и психолошки замор што може да се поврзе со депресивен синдром. Во однос на одговор и ремисија, тој работи полошо од венлафаксин во споредба. [10] Сексуалната дисфункција што се јавува често за време на третманот со многу SSRIs е поретка кај бупропион. [11] [12] [13] [14]
Во втората линија на терапија по неуспех на циталопрам, бупропион работи исто како и буспирон, венлафаксин и сертралин и доведува до ремисија кај околу една четвртина од пациентите. [15] [11]
Една публикација во Englandу Ингланд журнал за медицина посочи дека американското одобрување на СР-Формулација на одржливо ослободување на бупропион (Wellbutrin® SR) како антидепресив се засноваше на три студии за ефикасност, од кои две беа откриени како негативни од страна на ФДА. [16]
Престанок на пушење
Супстанцата е одобрена за прекинување на пушењето и е достапна во Германија под името Zyban. Мета-анализа на 31 студија покажа дека процентот на пациенти кои земале бупропион и кои не пушеле најмалку шест месеци по третманот, бил 19%, скоро двојно повисок од оној на 10,3% кој примал плацебо -Третман. Во директна споредба, бупропион е подеднакво ефикасен како и закрпите за никотин. Никотинските лепенки додадени на бупропион не ја подобрија стапката на апстиненција. [17] Постојат докази дека бупропион е инфериорен во однос на варенилин. [18] Терапијата ветува само за носители на одредена генска варијанта во системот цитохром P450, која е распространета кај луѓето со европско потекло: Околу 45% од сите луѓе од европско потекло имаат генотип CYP2B6 * 6. 33% од носителите на оваа генска варијанта можеа да престанат да пушат со бупропион (кај испитаниците кои добија плацебо, тоа беше само 14%). Сепак, носителите на друга генска варијанта (генотип CYP2B6 * 1) немаа корист од бупропион. [19] [20]
Други индикации
Бупропион може да се користи против АДХД, иако супстанцијата не е одобрена за неа и не е тестирана за ефикасност и безбедност кај пациенти под 18 години. [21] [22] Бупропион може да доведе до намален апетит и губење на тежината, но не е одобрен за оваа намена. [23] Во 48-неделна студија, финансирана од производителот, пациентите третирани со бупропион изгубиле малку повеќе тежина (до 5,1%) отколку оние кои земале лажен лек (плацебо). Тоа приближно би одговарало на влијанието на другите Слабеење. [24] Дали телесната тежина повторно се зголемува по прекинот - како што е познато од слични супстанции како што е сибутрамин (Ефект на јојо), сè уште не е разјаснето. [25] Комбиниран препарат на бупропион и налтрексон се покажа во клиничките студии како ефикасен метод за губење на тежината кај дебелите пациенти. [26] Сепак, оваа комбинација сè уште не е официјално одобрена. [27]
Интеракции
Инхибиторите на МАО не смеат да се користат истовремено, бидејќи тие дејствуваат и на катехоламинергичните метаболички патишта. Ако се консумира алкохол за време на третманот, постојат докази за ретки невропсихијатриски несакани ефекти. Ризикот од напади се зголемува со истовремена употреба на лекови кои го намалуваат прагот на напад, како што се одредени антипсихотици, антидепресиви, антималарици, трамадол, теофилин, системски стероиди, хинолони и антихистаминици за смирување. [22]
Ефект на бупропион врз други лекови
Бупропион и неговите метаболички производи го инхибираат метаболичкиот пат CYP450-2D6 и доведуваат до зголемување на нивото на крвта кај сите трициклики, освен доксепин (многу силен: дезипрамин, нортриптилин, силен: кломипрамин) и многу SSRI, трамадол за ублажување на болката и антипсихотици, како што се рисперидин и тиор. како метопролол, антиаритмици од класа 1C, како пропафенон и флекаинид. Нивото на циталопрам, исто така, се зголемува и покрај различниот метаболички пат кога се зема истовремено. Седативниот ефект на дијазепам е намален. Истовремената администрација со никотински лепенки може да доведе до зголемување на крвниот притисок. [22]
Ефект на други лекови врз бупропион
Самиот бупропион се метаболизира преку цитохром P450-2B6 до неговиот активен метаболит хидроксибупропион. Лековите кои влијаат на овој метаболички пат (како што се циклофосфамид, изофосфамид, орфенадрин, тиклопидин, клопидогрел) го менуваат односот на бупропион кон хидроксибупропион, со необјаснет ефект. Се препорачува претпазливост кога се користи истовремено со други лекови како што се карбамазепин, фенитоин и валпроична киселина, за кои е познато дека се мешаат во метаболичките патишта. Бупропион треба да се користи со претпазливост со леводопа и амантадин, бидејќи несаканите ефекти се зголемуваат. [22]
Комбинација со други антидепресиви
Комбинацијата на бупропион со други антидепресиви (освен циталопрам и дезипрамин), бензодиазепини (освен диазепам) и невролептици не е систематски истражена. [22] Комбинации на бупропион со различни SSRI биле извршени само во контекст на студии за влијанието на бупропион врз сексуалната дисфункција предизвикана од SSRI. [28] [29]
Во комбинација со други антидепресиви, се вели дека бупропион компензира за некои несакани ефекти на овие супстанции. Несаканиот замор предизвикан од седативни антидепресиви (на пр. Миансерин и миртазапин), доколку е потребно, може да се спротивстави на стимулирачкиот ефект на бупропион. За ублажување на симптомите на замор, бупропион се зема на почетокот, заморен антидепресив на крајот на денот. [30] [31] Антидепресиви кои го поттикнуваат спиењето или сексуално депресивно можат да се спротивстават на нарушувањата на спиењето предизвикани од бупропион или приапизмот. Корекцијата на несаканите ефекти на другите антидепресиви не е одобрена индикација за бупропион.
Идејата за подобрување на сексуалната дисфункција преку третман со други антидепресиви со додавање на бупропион беше одбиена по неколку негативни клинички студии. [32] [28] [29]
Несакани ефекти
Бупропион е многу различен по својот несакан ефект од најчесто користените антидепресиви, бидејќи несаканите ефекти се главно типични несакани ефекти на психостимуланси. Најчестите несакани ефекти се сува уста и несоница, иако вторите можат да се намалат со избегнување на лекови пред спиење. Други несакани ефекти може да вклучуваат бидете: главоболка, поспаност, губење на апетит, болка во зглобовите и мускулите, треперења, страв, тешкотии во концентрацијата, конфузија. Покрај тоа, бупропион (итна медицинска помош) може да предизвика пријапизам или да го зголеми крвниот притисок и отчукувањата на срцето. [33] [34]
Бупропион има проконвулзивен (конвулзивен) ефект. Може да предизвика напади кај луѓе кои немаат претходна историја, како и да го намали прагот на напади кај луѓето кои се склони кон конвулзии. Генерално, нападите се редок и зависен од дозата несакан ефект дури и со овој лек. [35] Фреквенцијата е дадена како 0,1% во опсегот на дози до 450 mg. [22] Само во дози над 600 мг/ден, статистичкиот ризик од напади одеднаш рапидно се зголемува.
Во случај на продолжена или честа употреба, зависно однесување не може да се исклучи. Во студија на Универзитетската клиника во Инсбрук откриено е дека околу шест проценти од сите испитаници добиле „високо“ чувство од бупропион. Сепак, кофеинот во количина што одговара на две шолји силно кафе произведе значително посилни „пријатни ефекти“ и „високи чувства“ од бупропион во групата испитани пушачи. [36]
Посебна претпазливост е потребна кај пациенти склони кон психоза, бидејќи бупропион може во ретки случаи да предизвика психотична фаза. Ова исто така важи и за манично-депресивни луѓе, бидејќи оваа активна состојка може да предизвика позната како секундарна манија. Исто така, треба да се биде претпазлив кај луѓе со анорексија нервоза (анорексија), бидејќи бупропион може да ја влоши анорексијата поради повремениот несакан ефект на слабеење.
Како фенилалкиламин, бупропион има фармаколошки слични структури со амфетамини. Можно е пациентите кои земаат бупропион да добијат позитивни резултати во групата амфетамин или метамфетамин на тест за уринарни лекови.
За разлика од многу други антидепресиви - особено ССРИ - бупропион има многу помалку или нема ограничувачки ефект врз сексуалната функција. Ова беше покажано во компаративните студии, особено кај мажите, бидејќи жените се далеку помалку склони кон сексуална дисфункција предизвикана од антидепресиви. Поточно, во студиите за венлафаксин [37], пароксетин, [38] сертралин, [39] [40] [41] есциталопрам [42] и флуоксетин [43] е откриено дека, за разлика од компараторните лекови, бупропион во голема мера е ослободен од несакани ефекти сексуалната функција е.
Користете за време на бременост и доење
Безбедноста на бупропион за време на бременоста кај луѓето не е утврдена. Потенцијалниот ризик за луѓето е непознат. Бупропион треба да се зема за време на бременоста само доколку е апсолутно неопходен. Бупропион и неговите метаболити се излачуваат во мајчиното млеко. Мајките не треба да дојат додека земаат бупропион. [44]
Разлики во односот на трошоците и придобивките
Некои лекови кои се користат за лекување на депресија чинат значително повисоки од другите заради нивните придобивки. Ова се откритијата од првата проценка на трошоците и придобивките од Институтот за квалитет и ефикасност во здравствената заштита (IQWiG) за активните состојки венлафаксин, дулоксетин, бупропион и миртазапин. [45]
Трговски имиња
Елонтрил (Д, А), Велбутрин (А, CH), Зибан (D, A, CH) [46] [47] [48]