Ендометриоза, терапевтски опции

Ендометриозата е една од најчестите бенигни пролиферативни гинеколошки состојби кај жени во репродуктивен потенцијал. Биологијата на оваа болест не е разјаснета во целост и, и покрај нејзината висока преваленца (5-10%), не е целосно разбрана. Не постои директна врска помеѓу фазата на болеста (степенот на обемот на лезиите) и симптомите. Дефинитивната дијагноза на ендометриоза се поставува со истражувачка лапароскопија и биопсија на сомнителни лезии.

Терапевтски опции вклучуваат хормонска терапија (орални естропрогестивни комбинации, прогестогени, инхибитори на ароматаза, агонисти на хормон што ослободува гонадотропин - GnRH, даназол) или хируршка терапија. Долгорочните терапевтски стратегии мора да бидат прилагодени на потребите на секоја жена. Фармаколошката терапија има улога на инхибиција на растот на ендометријалните импланти, додека хируршката терапија има нивна отстранување.

Ендометриоза, прогресивна гинеколошка состојба

Ендометриозата е прогресивна гинеколошка состојба поврзана со карлична болка со различен интензитет и неплодност. Најчесто се среќава кај женска популација на репродуктивна возраст, со преваленца од 5-10%. Појавата на оваа состојба подразбира генетска предиспозиција (семејната историја го зголемува 3-10 пати повеќе ризикот од заболување). Womenените со абнормалности на репродуктивниот тракт и последователна опструкција на менструацијата, нулипаритет, суперферлитет, поминување долго време по раѓањето, се фактори поврзани со зголемен ризик од ендометриоза. Повеќекратно раѓање, продолжени или нередовни периоди го намалуваат ризикот од развој на оваа состојба.

Етиологија на ендометриоза

Етиологијата на ендометриозата е комплексна и, до денес, нема консензус за ова. Неспособноста на имунолошкиот систем да го уништи ектопичното ткиво, абнормалната диференцијација на ендометриумот, заедно со зголемената синтеза на естроген и простагландини и појавата на феноменот на отпорност на прогестерон, се чини дека се механизмите кои ја темелат појавата на ендометриоза. Растот на ендометријалните клетки и продолженото преживување и придружното воспаление се одговорни за неплодност и болка, симптоми кои се цел на терапијата со ендометриоза.

Терапија со болка

Болката поврзана со ендометриоза може да има различни форми: дисменореја, диспареунија, дизурија, дискинезија, болки во грбот или абдоминална непријатност, хронична карлична болка (нециклична карлична и абдоминална болка која трае најмалку 6 месеци). Атипични симптоми кои сугерираат на зголемена сериозност вклучуваат циклична болка во стапалото, ишијас, циклично крварење во ректумот или хематурија (инвазија на мочниот меур или ректумот) и циклична диспнеа поврзана со катемен (менструален) пневмоторакс [3,4].

Често, сепак, ендометриозата може да биде асимптоматска. Дефинитната дијагноза на оваа состојба може да се утврди само со истражувачка лапароскопија. Карличната болка освен примарна дисменореа треба да се смета за ендометриоза се додека не се докаже спротивното [3,4].

Орални естропрогестивни комбинации (COEPA)

Тие се користат како терапија од прва линија за лекување на карлична болка поврзана со ендометриоза. Циклична орална администрација на COEP во ниски дози значително ја намалува дисменорејата, но не ја ублажува не менструалната карлична болка. Постојат докази за поддршка на идејата дека континуираната администрација, без пауза од 7 дена, може да биде поефикасна во намалувањето на болката. Една од причините зошто овие терапевтски агенси не се секогаш ефикасни во борбата против болката е статусот на рецептори за естроген и прогестерон во ектопичните области на ендометријалното ткиво.

Естрогенот ја инхибира овулацијата

Изоформите на PRA и PRB на рецепторите за прогестерон може да бидат намалени или отсутни кај ендометријалните лезии, што доведува до недостаток на дејство на прогестоген, додека естрогенот ја инхибира овулацијата. Се чини дека, во случај на долготрајна употреба, естрогената компонента фаворизира продолжување на ендометријалните лезии [5]. Покрај тоа, нивната употреба е поврзана со зголемен ризик од кардиоваскуларни настани, венска тромбоза, исхемични мозочни удари, карцином на дојка, компликации на окото [6].

Орална терапија со прогестоген

Со оглед на несаканите реакции споменати погоре во употребата на комбинации естроген-прогестин, само прогестогени се испробани за управување со болка при ендометриоза (Табела 1).

Активна супстанција	Метод на администрација
Норатиндрон ацетат	5-20 mg/ден администрирано без пауза (САД)
диеногест	2 mg/ден без пауза
дидрогестерон	10 mg x 2-3/ден од 5 до 25 ден од менструалниот или континуираниот циклус
линестронол	5 mg на ден, 6 месеци

Табела 1. Прогестогени кои се користат во терапијата со ендометриоза

Овие терапевтски агенси ја ублажуваат дисменорејата, диспареунијата и хроничната карлична болка со слична ефикасност како и агонистите на GnRH. Несакани реакции вклучуваат нарушувања на метаболизмот на липидите и јаглени хидрати, нарушувања на коагулацијата, депресија, промени во расположението, зголемување на телесната тежина и крварење на матката, реакции што можат да доведат до намалена усогласеност со долгорочен третман [7,8].

Терапија со медроксипрогестерон ацетат

Користено ширум светот како контрацепција, тој покажа слична ефикасност на леупролид ацетат во ублажување на болката поврзана со ендометриоза. Администрирано поткожно, се чини дека е ефикасно кај ¾ меѓу пациентите и има оптимален однос бенефит/цена. Сепак, можно е продолжување на повторувањето на овулацијата, затоа не се препорачува да се користи кај жени кои сакаат бременост во блиска иднина. Покрај тоа, крварењето во прекин може да биде продолжено и изобилно. Затоа, идеална индикација за прогестерон е резидуална ендометриоза по хистеректомија, во кој случај крварењето и зачнувањето не се проблем. Како несакана реакција, вообичаено е намалување на коскената маса [9].

Интраутерински системи за ослободување на прогестоген

Левоноргестрел, потентен прогестин добиен од 19 нортестостерон, има силни антиестрогени ефекти врз ендометриумот. Интраутерините системи (СИУ) ослободуваат 20 мг/ден на левоноргестрел (ЛНГ) локално во карлицата, што доведува до ендометријална атрофија и аменореа до 60% од пациентите без инхибиција на овулацијата. Повеќе од половина од пациентите со хронична карлична болка и лесна до умерена ендометриоза пријавиле значително намалување/исчезнување на болката по 6 месеци третман.

Предностите на СИУ го вклучуваат фактот дека тој нуди континуирана терапија 5 години без потреба од замена. Секоја негативна реакција што го следи системот може да се реши со отстранување на SIU. Нивото на прогестерон е високо во карлицата, без зголемување на плазматската концентрација на левоноргестрел, што го намалува ризикот од системски несакани ефекти. Ризиците вклучуваат перфорација на грлото на матката, стапка на исфрлање од приближно 5% и ризик од карлична инфекција од 1,5%.

Овулацијата не е инхибирана, па затоа може да го зголеми ризикот од ендометриоза на јајниците. Долгорочните ефекти на ЛНГ-СИУ врз густината на минералите на коските не се познати. LNG-SIU може да биде ефикасна терапија за ректовагинална ендометриоза, намалување на дисменореја, болка во не-менструацијата во карлицата, диспареунија, дискинезија. Ултрасонографијата покажа мало намалување на фибронодуларните ректовагинални плаки [9,10].

даназол

Ова беше медицински третман по избор пред 20 години. Тоа е андроген со ниска моќност што може да ја потисне секрецијата на гонадотропин и да предизвика аменореа. Иако е ефикасен во повеќето случаи, тој е поврзан со појава на андрогени несакани ефекти како што се зголемување на телесната тежина, акни, хирзутизам, атрофија на млечните жлезди и, ретко, вирилизација [11]. Како резултат, многу пациенти не толерираат долгорочен третман. Покрај тоа, даназолот има негативно влијание врз липемијата, а мала студија открила зголемен ризик од карцином на јајници кај пациенти со ендометриоза третирани со даназол [11]. Поради овие ефекти, се препорачува употреба на ниски дози или интравагинална администрација на даназол.

GnRH агонисти

За жени кои не реагираат на COEP, прогестогени или во случај на повторување на симптомите по првично подобрување, се препорачува да се користат GnRH агонисти (бусерелин, госерелин, леупролид ацетат, наферелин, трипторелин памоат, трипторелин декапептил, хормапептон) како алтернативна терапија. Употребата на GnRH агонист како монотерапија предизвикува несакани ефекти како што се топли бранови, несоница, губење на либидото, намалена густина на минерали во коските, понекогаш неповратна. Затоа, се препорачува режим што содржи 1 мг 17 бета естрадиол или негов еквивалент. Во две неодамнешни студии, се покажа дека комбинацијата на естропрогестативна комбинација (естроген во најниска доза) одржува БМД и отсуство на хипоестрогени симптоми, заедно со намалување на болката за 5-10 години. COEP предизвика аменореа кај повеќето пациенти [13,14].

Инхибитори на ароматаза

Во ендометријалните лезии, ензимот ароматаза е премногу експресиран, така што клетките ќе станат способни да го синтетизираат сопствениот естроген, дури и во отсуство на стимулација на гонадотропин [15]. Две пилот студии ја оценија ефективноста на 6 месеци комбинирање на инхибитор на ароматаза (анастрозол) со високи дози на норетинедрон или орална контрацепција. Вторите се додадени за да се спречи стимулација на јајниците и формирање на цисти поради зголемено лачење на гонадотропин. Двете студии покажаа значително намалување на карличната болка кај жени со ендометриоза кои не реагирале на третманот од прва линија. Коскената минерална густина беше стабилна во текот на 6 месеци од студиите [16,17].

Менаџмент на болка поврзана со ендометриоза може да бара барем еден курс на терапија за да се подобри овој симптом. На пример, терапијата со GnRH агонисти иницирана во лутеалната фаза или за време на менструацијата нема да спречи дисменореа, напротив, може дури и да ја истакне во првата фаза. Во овој случај, се препорачува аналгезија со нестероидни антиинфламаторни лекови или дури и опиоиди за да се зголеми удобноста на пациентот. Во ендометриоза, опциите за третман треба да се администрираат најмалку 3 месеци, со проценка на ефикасноста на крајот на овој период.

Управување со неплодност кај ендометриоза

Преваленцата на ендометриоза кај неплодни жени варира помеѓу 25-50%, во споредба со 5% кај плодни жени. Механизмите на неплодност поврзана со ендометриоза не се разјаснети во целост [18]. Промена на анатомијата на карлицата поради адхезии, со механичка блокада на фалопиевите туби или спречување на ослободување на јајца од јајниците може да биде објаснување во напредните случаи на болеста, но не и во благи случаи. Една проспективна студија покажа стапка на плодност кај жени без ендометриоза од 0,12 во споредба со 0,036 кај жени со рана фаза на ендометриоза. Ендометријалните лезии имаат мала улога во намалувањето на плодноста [18]. Се покажа дека асистираната репродукција е ефикасна во зголемувањето на плодноста кај пациенти со ендометриоза - интраутерино оплодување поврзано со контролирана стимулација на јајниците и ин витро оплодување (ИВФ) (по 3 неуспешни циклуси на интраутерино оплодување).

Сузбивање на хормони

Супресијата на хормоните може да се користи како предтретман кај неплодни пациенти со ендометриоза кои се подложени на ИВФ. Голем број клинички испитувања покажуваат дека кај жени со напредна ендометриоза кои сакаат да користат ИВФ, долгорочен предтретман помеѓу 3-6 месеци со GnRH агонисти ја зголемува стапката на успех во постапката на оплодување и ја подобрува стапката на живородени.

Во тешки форми на ендометриоза, асистираната репродукција [19] е често неефикасна. Во овие случаи, позитивен ефект врз плодноста има хируршка терапија (иако стапките на успех остануваат ниски, 1,5-2%). Хируршката терапија предизвикува долгорочна болка да помине кај 50% од пациентите со ендометриоза.

Хируршка терапија за ендометриоза [9] се препорачува во следниве категории на пациенти:

Пациенти со карлична болка кои -

Не реагирајте, одбивајте или имате контраиндикации за терапија со лекови;
Претставува акутни придружни настани;
Напредна фаза со тешка инвазивна ендометриоза на цревата, мочниот меур, итн.

Пациенти со потврдена или сомнителна дијагноза на ендометриоза во јајниците.

заклучоци

Континуирано администрираните естропрогестативни контрацептиви се агенси од прва линија во терапијата со ендометриоза. Се препорачува да се користат естропрогестини со најмала доза на естроген за да се постигне сузбивање на лезијата и намален ризик од тромботични настани. Прогестогените треба да се користат кај пациенти кои не реагираат или покажуваат нетолеранција на естропрогестини, како и кај пациенти со диспареунија и/или длабоки лезии. Тие не го зголемуваат значително ризикот од тромбоза и може да се користат кога е контраиндицирана естрогенската компонента. И естропрогестативните комбинации и прогестогените ја намалуваат стапката на постоперативно повторување на ендометриозата, како и ризикот од карцином на јајници поврзани со ендометриоза.

GnRH агонистите, кои се комбинираат со хормонска терапија или интраутерински системи со левоноргестрел, се терапевтска алтернатива и може да се користат подолго време (над 6 месеци). Тие ги намалуваат сите видови на болка поврзана со ендометриоза и имаат предност да бидат добро толерирани од пациентите. Намалената плодност останува главен проблем на ендометриозата. Во лесни/умерени форми на болеста, техниките за асистирана репродукција можат успешно да се користат за да се постигне бременост, додека кај тешки форми на болеста, потребна е хируршка терапија.