Факторите на транскрипција STAT5 имаат позитивен ефект против дебелината на кафеавите маснотии
(08.07.2020) Звучи парадоксно и потсетува на Војна на Starвездите: кафеавата маст делува против белите маснотии. Поточно, таканареченото кафено масно ткиво е можна почетна точка во борбата против дебелината.
На пат кон терапија што може да ги искористи позитивните својства на кафеавото масно ткиво, истражувачите од „Ветмедуни Виена“ сега откриле клучни молекуларни причини.
Научниците ги опишаа механистичките и генетските односи на факторите на транскрипција STAT5 врз метаболичките процеси во кафеавите маснотии и нивните ефекти врз метаболизмот на цицачите воопшто.
Дебелината и придружниот дијабетес тип 2 како решителна негативна здравствена последица, како и поврзаниот зголемен ризик од карцином кај луѓе со прекумерна тежина претставуваат сè поголем медицински и економски проблем. Особено во време на пандемија на КОВИД-19, дебелината и дијабетесот тип 2 стануваат сè поважни негативни во однос на зголемената смртност кај погодените.
Според СЗО (Светска здравствена организација), 54% од возрасните во Австрија имаат прекумерна тежина; стане од тоа
20% класифицирани како дебели (СЗО, заклучно со 2016 година). Додека генетските и ендокрините дефекти се малку на број, главната причина за секундарните болести се должи на намалено вежбање или прејадување, што доведува до вишок калории.
Зголемувањето на потрошувачката на енергија со активирање на термогенеза (генерирање на топлина) на кафено масно ткиво е возбудлив пристап за спротивставување на дебелината. Со цел да се развијат терапии врз основа на тоа, важно е да се разберат молекуларните механизми кои ги контролираат функциите на кафеавото масно ткиво.
Кафеавото масно ткиво ја зголемува потрошувачката на енергија
За разлика од белата маст, кафеавото масно ткиво може да изврши термогенеза. Ова се должи на големата густина на митохондриите и изразувањето на протеинот UCP1 (расклопувачки протеин 1), кој се наоѓа во митохондријалната мембрана. Бидејќи UCP1 има способност да го раздели митохондријалниот респираторен ланец од производството на ATP и на тој начин да ослободува енергија во форма на топлина, што доведува до зголемување на потрошувачката на енергија. Кафеавата маст може да се активира првенствено за време на стимулација на студ или со третман со β3-адренергични агонисти.
Хронична стимулација може да се користи и за трансформација од бело во „кафеаво“ Можно е маснотии и токму тоа е студирано на Ветмедуни Виена во соработка со различни работни групи.
Прв доказ за термогениот ефект на STAT5
Некои членови на централниот ЈАК (Јанус киназа) ? Сигналните патеки STAT (сигнал трансдуцери и активатор на транскрипција) веќе се поврзани со регулирање на масното ткиво, но кој точно активира или деактивира што и како сè уште не е разјаснето.
Особено протеинот СТАТ5 е активен за време на развојот на масните клетки и тој е исто така важен регулатор во метаболизмот на мастите на белите маснотии, што беше прикажано во претходната работа од истражувачки групи во Ветмедуни Виена. Сепак, сè уште не беше познато дали STAT5 е исто така важен за функцијата на термогено кафено масно ткиво.
Како дел од нивната студија презентирана во водечкото списание „Молекуларен метаболизам“, групата за функционална геномика за истражување на рак на Ричард Моригл од „Ветмедуни Виена“ за прв пат можеше да покаже дека STAT5 е неопходен за функционалноста и адреналинската (β-адренергична) одговор на термогено масно ткиво. STAT5 на тој начин игра централна улога во метаболизмот на липидите.
Митохондријалните процеси може да се разјаснат во соработка со работната група на Елена Пол од Ветмедуни Виена.
STAT5 неопходен за одржување на температурата
Поточно, истражувачите откриле дека генетски модифицираните глувци на коишто им недостасува СТАТ5 во масното ткиво, имаат поголема чувствителност на студ и се блокира мобилизацијата на липидите од кафеавото масно ткиво. Покрај тоа, митохондријалното дишење беше намалено кај примарните диференцирани кафеави адипоцити без STAT5.
Можевме да покажеме дека зголемената чувствителност на студен стрес кај недостаток на STAT5 е поврзана со намален израз на клучниот термоген протеин UCP1, додека намалената липидна мобилизација се должи на намалена активност на патеката на β-адренергичен сигнал. Покрај тоа, трансформацијата на белото масно ткиво во кафеаво масно ткиво по хронична β3-адренергична стимулација, кај глувци кои немале STAT5 во масното ткиво, е намалена, според двајцата први автори Дорис Калтенекер и Катрин Спирк од Институтот за одгледување животни и генетика.
Инактивација на STAT5 како можна терапија за метаболички заболувања
Оваа студија ги обезбеди првите докази дека STAT5 е клучен за β-адренергичната реакција на кафеавото масно ткиво.
STAT5 не е важен само за мобилизирање на слободни масни киселини во ткивото со цел да се зголеми термогенезата и митохондријалното дишење, туку исто така го одредува и капацитетот на индуцираното β-адренергично браунирање ? на бели маснотии.
Првите автори коментираат за ова: „Овие нови откритија за барањата на STAT5 за физиологијата на термогените маснотии и неговата улога во метаболизмот на липидите можат да го отворат патот за идни студии кои ќе испитаат како инактивацијата на STAT5 влијае на резултатите од метаболичките болести во Поврзано со дебелината.
Особено кога се користат STAT5 инхибитори при истражување на карцином, заразни болести или хронични воспаленија, овие наоди се од особено значење во основните истражувања на преведувачко ниво.
Овие физиолошки согледувања во сложените метаболички процеси се од централно значење во однос на развојот на клинички релевантни нови JAK-STAT5 инхибитори, кои се спроведуваат под висок притисок во лабораторијата на Ричард Моригл (https://moriggllab.com/).
објавување
Написот ? STAT5 е потребен за распаѓање на липидите и бета-адренергична реакција на кафеавото масно ткиво ? објавено во Молекуларен метаболизам од Дорис Калтенекер, Катрин Спирк, Френк Руге, Флоријан Гребиен, Марко Херлинг, Ен Рупрехт, Лукас Кенер, Елена Е. Пол, Кристина М. Мулер и Ричард Моригл.