Фамилијарна аденоматозна полипоза (FAP) на Универзитетот за ретки болести
Јоан Симедреа
Клиничка дефиниција
Фамилијарна аденоматозна полипоза е ретка наследна болест, пренесена според автозомно доминантен модел, која се карактеризира со прогресивен развој на стотици до илјадници аденоматозни полипи, лоцирани селективно во дебелото црево.
FAP е дел од големото семејство на гастроинтестинални полипозни синдроми, од кои забележуваме: Гарднер-ов синдром, синдром на Туркот, синдром на Пеуц-gегерс, синдром на Банајан-Рајли-Рувалкаба, синдром на Горлин, синдром на Кронхит-Канада, болест на Коуден, итн. . Постојат автори кои го сметаат Гарднер синдромот како варијанта на семејна аденоматозна полипоза, предлагајќи да се напушти името на Гарднер синдромот.
FAP и наследниот карцином на полипоза (HNPCC) денес се сметаат за најчести генетски промени поврзани со колоректален карцином.
Фреквенција на болеста
FAP е ретка болест чија прогресија во колоректален карцином е скоро редовна. Инциденцата на колоректален карцином се проценува во приближно 80% од клинички манифестираните форми на FAP и само 9% кај асимптоматски роднини.
Генетски аспекти
FAP е наследна болест со автосомно доминантно пренесување, што значи дека засегнатиот родител може да ја пренесе болеста на половина од нивните потомци. Болеста е предизвикана од мутации на генот APC, лоциран на хромозомот 5q21-22.
Генот APC ја кодира синтезата на протеин со повеќе функции: при интрацелуларна адхезија, во сигнализација на VNT, во воспоставување на микротубуларен цитоскелет, евентуално при апоптоза итн. Генот АПЦ поседува шифрирана низа низа тандемски повторувања на мал број нуклеотиди. Тие можат да бидат вклучени во феноменот на репликативно лизгање, што доведува до мутација на промена на рамката. Приближно 30% од пациентите со FAP имаат de novo мутации на АПЦ (се јавуваат само кај деца), а 95% од мутациите на герминативната линија се глупости. Оваа абнормалност предизвикува во дебелото црево неограничена размножување на епителните клетки, со прогресивен развој на аденоматозни полипи на ова ниво.
Клинички знаци
Клиничките манифестации на FAP може да се појават во исклучително варијабилна комбинација и со различен степен на сериозност.
Болеста е генерално асимптоматска до пубертетот, дијагностицирана во 20-30 години, период во кој се појавуваат аденоматозни полипи со дигестивна топографија, најчесто дебелото црево.
Почетните симптоми на FAP се состојат од: повторливи болки во стомакот понекогаш со вистински напади на цревна субкоклузија, бледило (анемија со дефицит на железо), ректораж, дијареја.
Со текот на времето, клиничката слика може да биде поврзана со други манифестации:
• Мандибуларните и максиларните остеоми се јавуваат во над 90% од случаите и се сметаат за предвидлив знак на FAP
• Конгенитална хипертрофија на епителот на ретиналниот пигмент (CHRPE) се наоѓа во 55-90% од случаите
• Во 33% од случаите може да се појават натброени или некршени заби
• Остеоми и дезмоидни тумори (5-10%).
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
Дијагнозата на FAP се заснова на неспецифични клинички, ендоскопски, критериуми за сликање и генетско тестирање. Дијагнозата може да биде тешка во раните фази на болеста, кај асимптоматски носители и кај пациенти со de novo мутации на АПЦ. Така, сите пациенти со сугестивни клинички симптоми, без разлика дали се од семејства со оваа болест, ќе бидат оценувани според следниот протокол:
• испитување на скриени хеморагии во столицата (тест за хемокулт)
• колоноскопија, идеален метод за објективизирање на полипи. Нагласувањето на повеќе од 100 полипи и воспоставувањето на нивната аденоматозна структура овозможува да се тврди дијагнозата на FAP. Потребна е обука со Фортранс
• иригографија со двоен контраст. Бара обука за клизма за евакуација
• трансабдоминален ултразвук, хидросонографија и ехоендоскопија
• ендоскопска видео капсула - овозможува комплетен попис на полипи за варење.
• Спирален КТ - овозможува реконструкција на дебелото црево
• генетско тестирање - ја одредува локацијата на мутацијата во генот АПЦ
Генетски совет
Генетската хетерогеност на болеста не дозволува семеен дијагностички пристап со индиректна анализа. Во семејството, генетското советување има за цел да идентификува уставна мутација кај еден од клинички погодените членови. Клиничкото следење на лицето во ризик не може да се модулира со генетски тест, освен ако идентификуваната мутација не има докажана последица.
Генетското тестирање во FAP се смета за стандард за оваа болест и се препорачува во следниве ситуации:
• жени осомничени дека имаат семејна полипоза или наследен не-полипозен карцином, кои сакаат деца
• млад пациент (20-30 години) со повеќе од 20 цревни полипи
• потомци на погодените лица, на возраст од 10 - 11 години
• родители, браќа и сестри со семејна полипоза или наследен не-полипозен карцином
• голема вознемиреност во врска со ризикот од развој на болеста
Треба да се напомене дека не сите луѓе со FAP или HNPCC имаат специфични APC мутации, а безбедноста на генетскиот тест не достигнува 100%. Позитивен генетски тест за APC мутација не значи задолжителен развој на колоректален карцином, но значително го зголемува ризикот за оваа болест. Негативен генетски тест за мутација на ЦПА го намалува ризикот од развој на колоректален карцином кај општата популација.
Пренатална дијагноза
FAP е болест кај возрасни и пренаталната дијагноза не е оправдана поради етичките проблеми што ги покренува.
Еволуција и прогноза
Аденоматозни полипи се појавуваат на возраст од 20-30 години, нивниот број се зголемува со возраста, достигнувајќи бројки од стотици или илјадници. Елективната локација на полипите е во дебелото црево, но може да се забележи и во гастричниот антрум, дуоденумот (особено во периампуларниот регион) и илеумот.
Пациентите со FAP имаат ризик до 80% од развој на колоректален карцином во одреден момент. Поради многу високиот онкоген ризик од FAP, како и семејниот ризик од болест од над 50% кај потомци и браќа и сестри, се препорачува да се следат по возраст од 10 - 12 години.
Прогнозата на болеста е резервирана, под влијание на профилактички, медицински и хируршки мерки.
Можности за третман, нега и следење
Терапевтски мерки ќе земат предвид дека аденоматозни полипи стануваат спонтано вклучени по субтотална колектомија со илео-ректална анастомоза, процес поддржан од администрација на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ), инхибитори на циклооксигеназа-2 (Кокс-2) и витамини.
Медицинскиот третман ќе се заснова на следниве мерки:
• администрација на диета со малку маснотии и богата со растителни влакна
• дополнување на диетата со калциум, витамин Ц и витамин Е.
• нестероидни антиинфламаторни лекови - Сулиндак (АПО - Сулин, Клинорил).
• инхибитори на циклооксигеназа - 2 (COX - 2), во форма на Целекоксиб (Celebrex).
Кај пациенти со намалени или отсутни аденоматозни полипи на ректално ниво, се препорачува субтотална колектомија со илео - ректална анастомоза. Формите на FAP со аденоматоза ќе имаат корист од целосната колектомија.
Издавањето на семејства со потврдена мутација на АПЦ започнува на возраст од 10-11 години, кога ќе се изврши генетски тест и ќе започне клиничко-параклинички скрининг. Надзорот ќе започне со ректосигмоидоскопија и ќе продолжи со колоноскопија, извршена на секои 3 години. Откривањето на аденоматозни полипи, CHRPE или други системски манифестации, се аргументи за препорачување на профилактичка колектомија помеѓу 17 и 20 години. Во семејства без мутации на ЦПА, роднините со теоретски ризик треба да се следат ендоскопски, следејќи го ригорозниот протокол.
Секојдневниот живот
Бидејќи клиничко-морфолошките манифестации на FAP се јавуваат кај адолесценти и млади возрасни деца, детството кај овие пациенти е нормално. Меѓутоа, откако ќе се докаже мутацијата на АПЦ, погодените деца мораат да поминат низ протокол за ендоскопски надзор, што не е многу пријатно. Профилактичките мерки за онкоген ризик од FAP, под проценка, имаат за цел да го подобрат квалитетот на животот на овие пациенти.