Фармакотерапија на дебелина
Тековен статус и перспективи
Томас Ротоф и Вернер А. Шербаум, Дизелдорф
Долгорочен успех во терапијата со дебелина е тешко да се постигне, па затоа терапијата со лекови се чини корисна. За достапните лекови, сепак, досега може да се препорача само ограничено времетраење на терапијата поради ситуацијата на студијата и со оглед на несаканите ефекти. И покрај позитивното влијание врз индивидуалните сурогат параметри, целокупната придобивка од овие терапевтски опции не изгледа многу убедлива; нема студии на крајна точка што докажуваат придобивка над подобрувањето на индивидуалните параметри. Покрај одобрените лекови, изгледите за нови терапевтски концепти се исто така презентирани во овој преглед.
Клучни зборови: римонабант, сибутрамин, орлистат, аксокин, топирамат
Терапија со лекови 2006; 24: 314-9.
Табела 1. Симпатомиметика за краткорочна терапија за слабеење
Boxogetten® S-vencipon, моно на Recatol®
Зголемената распространетост на дебелината со бројните фактори на ризик и придружните болести претставува терапевтски предизвик. Многу конзервативни терапии покажуваат мал долгорочен успех, поради што се зголемува потребата од опции за терапија со лекови. Во следниот преглед, покрај лековите одобрени за терапија со дебелина, се презентирани и дискутирани и други активни состојки кои влијаат на телесната тежина, како и изгледите за нови терапевтски концепти.
Краткорочна терапија
Централно дејствувачката симпатомиметика е одобрена за краткорочна терапија за слабеење (Таб. 1) влијаат на контролата на апетитот и ситоста. Тие работат на централниот нервен систем ослободувајќи норадреналин и допамин од екстра-грануларни продавници на адренергични неврони во мозокот. Постојат само неколку помали студии за амфепрамон и фенилпропаноламин. Употребата на овие супстанции е одобрена само за краток третман од четири до шест недели и затоа нема никаква важност за потребната долготрајна терапија со дебелина. Бидејќи не постои основа за безбедност за долготрајна терапија, не се препорачува употреба на овие активни супстанции во терапијата со дебелина. Тие не се разгледуваат во упатствата за третман на дебелина.
Долготрајна терапија
Сибутрамин и орлистат беа единствените супстанции одобрени за долготраен третман на дебелината.
На 21 јуни 2006 година, римонабант беше одобрен од Европската агенција за лекови за третман на дебелина; во моментов се достапни податоци за ефикасноста и подносливоста на лекот во период од две години.
Сибутрамин
Сибутрамин (Reductil®) е наменет за третман на дебелина поврзана со исхраната како дел од сеопфатен концепт на третман. Лекот беше одобрен за ова во јануари 1999 година. Тековните индикации се индекс на телесна маса (БМИ) ≥ 30 кг/м2 и БМИ ≥ 27 кг/м2 со фактори на ризик поврзани со дебелината, како што се дијабетес мелитус тип 2 или дислипидемија.
Принцип на работа и ефекти
Сибутрамин е инхибитор на централното повторно внесување на норадреналин и серотонин, како и слаб инхибитор на повторното внесување на допамин, а главниот ефект на слабеење се припишува на индиректниот норадренергичен ефект [1]. Активната состојка е одобрена за губење на тежината и негово одржување во врска со нискокалорична диета. Сибутрамин се дава во доза од 10 до 15 mg еднаш на ден. Доколку има недоволно слабеење со доза од 10 mg/d, се препорачува да се зголеми дозата на 15 mg/d доколку се толерира.
Резултатите од неколку систематски прегледи на долгорочни студии со сибутрамин - со истовремено намалување на калориите - демонстрираа значително, иако умерено, намалување на телесната тежина во споредба со плацебо во период на студија од една до две години [2, 3]. При разгледување на три студии со минимално времетраење од една година, пациентите со сибутрамин изгубиле 4,3 кг (95% интервал на доверба [95% ЦИ] 3,6-4,9) поголема тежина отколку пациентите во плацебо групата. БМИ може да се намали за 1,5 кг/м2 во групите третирани со сибутрамин во споредба со плацебо. 15% од пациентите (95% CI 4-27) постигнале намалување на телесната тежина за 10% од почетната тежина или повеќе [4-6]. Поголемиот дел од учесниците во студијата беа жени. Средниот БМИ беше 33,4 кг/м2, средната возраст беше 47 години.
Во споредба со промените во животниот стил, само терапијата со сибутрамин е помалку успешна во период од една година: –6,7 кг (± 7,9 кг) наспроти –5,0 кг (± 7,4 кг). Комбинацијата на промени во животниот стил и сибутрамин, сепак, беше супериорна во однос на монотерапијата: -12,1 кг (± 9,8 кг) [7]. Во сите студии, голем дел од пациентите кои се откажале од студијата ја ограничиле информативната вредност (видете ја и рамката).
Кај дијабетичари тип 2, сибутрамин покажа намалување на телесната тежина од 5,1 кг (95% CI 3,2-7,0) во споредба со плацебо во период од 12 до 52 недели следење [8].
Трошоци за терапија
Годишните трошоци за терапија изнесуваат околу 430 евра (доза 15 mg сибутрамин дневно; заклучно со август 2006 година) според дозата од 10 до 15 mg на ден дадена во студиите. Подготовката бара рецепт и не се надоместува со законското здравствено осигурување.
Несакани ефекти
Во германскиот систем на спонтано снимање за непосакувани ефекти, заедничката база на податоци на Комисијата за лекови на Германското лекарско здружение (Акди) и Сојузниот институт за лекови и медицински помагала (BfArM), документирани се 121 случај со 467 негативни ефекти од одобрувањето [9]. Повеќето негативни ефекти се поврзани со централниот, периферниот и автономниот нервен систем (главоболка, вртоглавица, тахикардија, сува уста и хипертензија) и психијатриски нарушувања (нарушувања на спиењето, нервоза, вознемиреност).
Несаканите ефекти за мио-, ендо-, перикардот и срцевите залистоци сочинуваат релативно учество од 11% од извештаите. На овие несакани ефекти им е посветено зголемено внимание бидејќи претходно користените супресанти на апетит како што се дексфенфлурамин и фенфлурамин мораше да се повлечат од пазарот поради зголемените извештаи за пулмонална хипертензија и промени на срцевите валвули. Досега нема извештаи за пулмонална хипертензија или промени на срцевиот залисток за сибутрамин. Во шестмесечна студија, не може да се демонстрира зголемена инциденца на промени на срцевиот залисток при земање на сибутрамин [10]. Во сите долгорочни студии, беше забележано статистички значајно, иако умерено, зголемување на крвниот притисок (систолен за 1,9 mm Hg, 95% CI 0,2-3,6 или дијастолен за 1-4 mm Hg) во третманот со сибутрамин во споредба со плацебо. и беше прикажано статистички значително зголемување на срцевиот ритам [4, 6, 11, 2].
Иако не беа пријавени сериозни несакани ефекти во рандомизираните студии, горната граница на интервалот на доверба за несаканите ефекти за сите пациенти кои примале сибутрамин беше 0,15%. Бројот на сериозни несакани ефекти може да се процени на 1,5 на 1.000 случаи [12].
Во критиките
Од неговото одобрување, сибутрамин (Reductil® или Meridia® во САД) постојано се наоѓа под критика на јавноста кога станува збор за проценка на ризик/корист. Постојано имало повици за повлекување на пазарот. Во Европа, препаратот беше привремено повлечен од пазарот во Италија и сега таму може да го препишат само кардиолози, ендокринолози и интернисти [13].
Одлуката на италијанското Министерство за здравство исто така ги поттикна Европската агенција за лекови ЕМЕА и БфАрМ да го преиспитаат лекот Редуктилuc заедно со другите земји-членки на ЕУ [14]. Како дел од процената за проценка на ЕМЕА, компанијата се обврза да спроведе студија за проценка на влијанието на сибутрамин врз кардиоваскуларниот ризик [15].
Ова беше иницирано како студија SCOUT (студија за кардиоваскуларен морбидитет/смртност на сибутрамин кај субјекти со прекумерна тежина или дебели лица во пораст на кардиоваскуларен настан); Учесниците на студијата се со прекумерна тежина и дебели пациенти со кардиоваскуларен ризик кои се постари од 55 години, т.е. пациенти со БМИ помеѓу 27 и 45 кг/м2, дијабетес мелитус тип 2 и коронарна срцева болест (ЦСБ) или периферна артериска оклузивна болест (ПДД) > IIа, или пациенти кои веќе претрпеле срцев удар или мозочен удар. Истражува долгорочна безбедност и ефикасност на сибутрамин наспроти плацебо во управувањето со телесната тежина кај овие пациенти. Студијата е предвидено да трае пет години. Резултатите од оваа долгорочна студија со сибутрамин ќе можат за прв пат да покажат дали сибутрамин има ефект врз клинички релевантните крајни точки.
Орлистат
Орлистат (Xenical®) е на пазарот од крајот на 90-тите години и е одобрен заедно со малку хипокалорична диета за третман на дебели и прекумерна тежина кај пациенти со БМИ ≥28 кг/м2 со придружни фактори на ризик.
Принцип на работа и ефекти
Орлистат е дериват на липстатин, природно-инхибитор на липаза произведен од Streptomyces toxytricini. Орлистат се врзува за гастроинтестиналната липаза во луменот на тенкото црево. Ова ја спречува хидролизата на триглицеридите кои се проголтани со храна.
Пациентите кои земаат 120 мг орлистат со оброк излачуваат приближно третина од маснотиите што ги јадат. Ова го намалува внесот на маснотии и калории [16].
Долгорочни рандомизирани студии за поголем број пациенти се достапни за Орлистат. Од мета-анализата [2] од 11 студии со следен период од најмалку една година, има дополнително намалување на тежината за 2,7 кг (95% CI 2,3-3,1) во споредба со плацебо. За време на фазата на одржување на тежината - по намалувањето на тежината - сите пациенти повторно добија тежина, ефектот на администрација на орлистат е за 7 до 22% помал од оној на плацебо.
Првите искуства од 54-недела, рандомизирана контролирана студија сега се исто така достапни за адолесцентите. Беше прикажано намалување на БМИ за 0,55 кг/м2 за терапија со орлистат и зголемување за 0,31 кг/м2 за плацебо [17]. Во најдолгата следна студија (XENDOS, Xenical во превенција на дијабетес кај дебели субјекти), беше покажано мало, но значително намалување на телесната тежина во споредба со плацебо по четири години [18]. И покрај малото намалување на телесната тежина, инциденцата на дијабетес мелитус тип 2 овде беше помала отколку во плацебо групата.
Несакани ефекти
Во заедничката база на податоци на Акди и BfArM, документирани се 148 случаи со 487 негативни ефекти од одобрувањето [9]. Повеќето непожелни ефекти се однесуваат на дигестивниот тракт (болен абдомен, панкреатит, гадење) и промени во црниот дроб и жолчката (зголемување на ензимите на црниот дроб, хепатитис). Масните столици изнесуваат до 50% од несаканите ефекти [17].
Трошоци за терапија
Според дозата од 120 mg три пати на ден (или со секој главен оброк) наведени во студиите, трошоците за терапија се околу 1.200 евра (N3) за една година (заклучно со август 2006 година).
Едвај има објавени податоци за комбинирана терапија на сибутрамин и орлистат. Генерално, ефектите на сибутрамин врз слабеењето се чини дека се поголеми од оние на орлистат.
Римонабант
Римонабант (Acomplia®) е селективен антагонист на канабиноид рецептор 1 (CB1).
Ендоканабиноидниот систем придонесува за физиолошко регулирање на енергетскиот биланс, внесувањето храна и метаболизмот на липидите и глукозата преку централно и периферно метаболичко дејство. Рецепторите CB1 може да се детектираат во неколку мозочни региони и разни периферни ткива, вклучувајќи масно ткиво, гастроинтестинален тракт, хипофиза, надбубрежна жлезда и симпатична ганглија, но исто така и во срцето, белите дробови, црниот дроб и мочниот меур. Кај животинските модели, ендоканабиноидниот систем е премногу активиран кога има прекумерно внесување храна, така што внесувањето храна може да се намали со соодветно блокирање на системот.
Сега се достапни резултати од студии во фаза III со повеќе од 3.000 пациенти за максимално траење од две години, што докажува губење на тежината: РИО-липидите [23], РИО-Европа [24] и неодамна објавениот РИО-Север Студија за Америка [25]. Сите три студии покажуваат значително намалување на телесната тежина во споредба со плацебо за римонабант по една година (Таб. 2).
Студијата за РИО Северна Америка запиша пациенти со БМИ> 27 кг/м2
беа вклучени третирана или нелекувана хипертензија или дислипопротеинемија и беа рандомизирани на три краци на третман (5 или 20 mg римонабант или плацебо). Процентот на пациенти кои биле во можност да ја намалат својата тежина за повеќе од 10% по една година, бил 9% во плацебо групата, 11% со 5 mg римонабант и 25% со 20 mg римонабант. Пациентите кои примиле 20 мг римонабант потоа биле рандомизирани повторно и им била дадена терапија со римонабант или плацебо за уште една година. Тежината може да се одржи со употреба на римонабант, додека пациентите со новата плацебо терапија во голема мера добија тежина повторно.
Во студијата за РИО-липиди, биле вклучени пациенти со нетретирана дислипопротеинемија, но биле исклучени пациенти со дијабетес мелитус. По една година, откриено е зголемување на ХДЛ холестеролот, како и намалување на обемот на абдоменот и триглицеридите. Другите студии, исто така, покажуваат позитивно влијание врз кардиометаболните фактори на ризик.
Главна точка на критика на сите студии се високите стапки на напуштање (Таб. 2) За проценка на податоците, последната измерена вредност беше искористена за евалуација кај пациенти за кои не беше можно да се собере тежина по една година. Овој пристап е проблематичен по тоа што се заснова на нереалната претпоставка дека тежината не се менува по последното мерење. Сепак, од други студии за дебелина е познато дека зголемувањето на телесната тежина често се случува повторно по завршувањето на терапијата со дебелина. Поради новиот концепт за терапија, неизбежно се достапни само резултатите од студијата со сурогат вредности.
Во досега спроведените студии, супстанцијата е опишана како добро толерирана. Почестите несакани ефекти вклучуваат главоболка и гадење. Психијатриски нарушувања (депресија, анксиозни нарушувања, возбуда, нарушувања на спиењето) доведоа до прекинување на терапијата кај 7% од пациентите кои земале 20 мг римонабант.
Лекови со ефект на намалување на телесната тежина
Неколку супстанции, честопати со индикации за невролошки или психијатриски третман, резултираат во слабеење како несакан ефект. Врз основа на ова набудување, беа спроведени студии за третман на дебелина.
За селективниот инхибитор на повторното навлегување на серотонин флуоксетин (на пр. Fluctin®), кој исто така се користи за нарушувања во исхраната, како што е булимија, во пократки и помали студии е опишано намалување на телесната тежина во споредба со плацебо [19]. Беше докажано намалување на телесната тежина од 5,1 кг (95% CI 3,3-6,9) во период од 24 до 26 недели [8], но ефектот не се покажа како одржлив [20]. Ние не ја одобривме подготовката за терапија со дебелина.
Бупропион (Zyban®) се користи за да им помогне на пациентите зависни од никотин да се откажат од пушењето и исто така е одобрен како антидепресив во други земји. Лекот не е одобрен за третман на дебелина. Во помали контролирани студии, сепак, може да се документира умерен ефект врз телесната тежина, кој се движеше од 4,9 ± 3,4% до 1,3 ± во текот на осум недели кај 50 дебели жени кои консумирале 1.600 kcal дневно 2,4% се преселиле [21]. Времетраењето на студиите беше максимум 48 недели [22]. Профилот на несакани ефекти е проблематичен, главно со психијатриски несакани ефекти и извештаи за обиди за самоубиство.
Потенцијални нови терапевтски пристапи
Axokines
Студиите за амиотрофична латерална склероза (АЛС) покажаа дека цилијарниот невротрофен фактор (CNTF) делува како ендоген невропротективен фактор во клетките на Шван и астроцитите и е во состојба да го запре прогресијата на болеста. Зголеменото намалување на телесната тежина кај овие примарно недебели пациенти се покажа како несакан ефект.
Сега е познато дека CNTF и хормонот лептин, кој ја регулира ситоста, се поврзани едни со други при обработка на интрацелуларниот сигнал и имаат влијание врз внесувањето храна и телесната тежина.
Спроведена е 12-неделна студија за пронаоѓање на дози со 173 дебели пациенти со генетски конструиран, рекомбинантен и многу потентен CNTF, во кој беше демонстрирано поголемо намалување на телесната тежина во споредба со плацебо [26]. Супстанцијата треба да се инјектира субкутано, што исто така резултираше со најголем дел од несаканите ефекти во областа на местото на апликација со зголемување на дозата. Во тек е работа на апликација во форма на таблет. Покрај гадење и кашлица, несакан ефект беше и развојот на антитела.
Антиепилептични лекови: топирамат и зонисамид
Механизмите што доведуваат до губење на тежината во терапијата со топирамат (Топамакс®) сè уште не се јасни, но се претпоставува ефект на потиснување на апетитот. Аноректичкиот ефект е веројатно поврзан со антагонизирачкиот ефект на глумат. Во двојно слепа студија, контролирана со плацебо, се покажа значително поголемо слабеење во споредба со плацебо во текот на една година, во зависност од дозата [27], која исто така траеше подолг временски период. Несаканите ефекти во областа на централниот и периферниот нервен систем (сонливост, парестезии, нарушувања на меморијата и психијатриски нарушувања) се проблематични. Над 90% од третираните пациенти се пожалиле на парестезија, а кај 17% од пациентите терапијата била прекината поради централни несакани ефекти.
За зонисамид (Zonegran®) во комбинација со хипокалорична диета, има податоци од двојно слепа, рандомизирана контролирана студија во текот на 16 недели: намалувањето на тежината со администрација на зонисамид е 5,9 кг во споредба со 0,9 кг со плацебо [28]. Опсегот на несакани ефекти беше опишан како низок поради краткоста на студијата. Со долготрајна употреба, се очекуваат несакани ефекти како оние поврзани со долготрајна анти-епилептична терапија (види погоре).