Фенилкетонурија - Хемиско училиште
Фенилкетонурија
Фенилкетонурија (PKU) е едно од најчестите вродени метаболички нарушувања. Се наследува на автосомно рецесивен начин со инциденца од околу 1 на 8000 [1] новороденчиња. [2] Погодените пациенти не можат да го разложат аминокиселината фенилаланин, како резултат на што се акумулира во телото и формира фенилпируват, фенил ацетат или фенил лактат, што доколку не се лекува, доведува до сериозно нарушување на менталниот развој со епилепсија. Одредени метаболити кои Фенил кетони, кои се излачуваат со урината и го дадоа името на болеста. Болеста може да се открие кај новороденчиња со едноставен сериски преглед. Ниско-протеинска диета започната навремено може да ги спречи гореспоменатите симптоми и идеално треба да се спроведува доживотно.
разум
Фенилкетонурија е нарушување на метаболизмот на аминокиселините. Таа е предизвикана од зголемена концентрација на аминокиселина фенилаланин, бидејќи не може да се хидроксилира во тирозин поради недостаток на ензимот фенилаланин хидроксилаза (PAH). Фенилаланинот е есенцијална аминокиселина и мора да се внесе заедно со храна; Постојан вишок на фенилаланин доведува до сериозно оштетување опишано подолу, особено кај растечкиот организам. Не е познато зошто оваа супстанца има штетно влијание врз развојот на мозокот. Се дискутира дали зголемената количина на фенилаланин ќе ги врати другите аминокиселини во конкуренција за транспортни капацитети да ја преминат крвно-мозочната бариера. Како резултат, се нарушува сопственото производство на протеини во организмот (биосинтеза на протеини) во мозокот. Синтезата на разни супстанции за гласник во нервниот систем (невротрансмитери) исто така може да биде нарушена. [2] Пронајдени се индикации за поместување на тирозин. [3]
биохемија
Класична фенилкетонурија
Во околу 98% од сите случаи, недостаток или намалена активност на ензимот фенилаланин хидроксилаза (PAH, EC 1.14.16.1 [4]) доведува до акумулација на фенилаланин во телото. Алтернативните производи за распаѓање фенилацетична киселина (фенил ацетат), фенилпирувична киселина (фенилпируват, истоимениот фенилкетон) и фенилактична киселина (фенилактат) се повеќе се излачуваат, што на крајот и го даде името на болеста фенилкетонурија на болеста. Поради недостаток на метаболички пат до тирозин, постои релативен недостаток на оваа всушност несуштинска аминокиселина, што пак треба да се внесе преку храната. Тирозин е потребен за биосинтеза на невротрансмитерот допамин, тироидните хормони, но и за формирање на пигментот меланин, кој предизвикува боење на кожата и косата.
Атипична фенилкетонурија
Во околу 2% од сите случаи, сепак, постојат нарушувања во метаболизмот на коензим на фенилаланин хидроксилаза, тетрахидробиоперин (BH4) и зборуваме за т.н. нетипично Фенилкетонурија. Бидејќи тетрахидробиоперинот, исто така, игра централна улога во сопственото производство на организмот (биосинтеза) на невротрансмитерите серотонин и допамин, атипичното PKU обично има посериозен тек. Нарушувањата во метаболизмот на биоптерин имаат различни причини. Од една страна, познати се дефекти во биосинтезата на тетрахидробиоперин. Од друга страна, ензимот дихидропертидин редуктаза (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) може да има дефекти (Недостаток на дихидропетридин редуктаза) Овој ензим е одговорен за редукција на дихидробиопирин во тетрахидробиоперин. Како резултат на намалена или никаква регенерација, доведува до недостаток на кофакторот.
генетика
Класичното PKU се базира на промена на генот (точкасна мутација) на долгата рака на хромозомот 12 (12q22 до 12q24, GeneID 5053), кој кодира фенилаланин хидроксилаза. Сега се познати над 400 различни мутации на овој ген кои се наследуваат на автосомно рецесивен начин. Степенот до кој овој ензим е ограничен во активност зависи од видот на мутацијата. Ова за возврат значи дека количината на протеини што може да се апсорбира без зголемување на нивото на фенилаланин над посакуваниот опсег на толеранција на фенилаланин, варира од пациент до пациент. [2]
Симптоми
Бидејќи во денешно време фенилкетонуријата обично се наоѓа кај новороденче и се третира рано, симптомите веќе не се забележуваат кај заболените деца. Абнормалностите опишани подолу се јавуваат само кај нетретирани деца.
Вишокот на фенилаланин доведува до нарушување на развојот на мозокот од првиот месец на животот со претежно сериозни нарушувања на менталниот развој, при што првите невролошки абнормалности се појавуваат во четвртиот месец од животот. Забавениот раст на мозокот доведува и до намален раст на черепот, познат како микроцефалија. Остатокот од физичкиот развој не мора да се нарушува. Опишаните нарушувања обично доведуваат до интелектуална попреченост. Интелигентниот количник на нелекувани деца ретко надминува 20. Околу една четвртина од пациентите развиваат симптоматска епилепсија. Промени во електричната активност на мозокот може да се детектираат во електроенцефалограмот (ЕЕГ) во 75-90% од случаите. Покрај тоа, може да се појават нарушувања во однесувањето со хиперактивност, агресивност, деструктивност, состојби на возбуда, изливи на гнев и склоности кон самоосакатување.
Промените на кожата слични на егзема се исто така почести од просекот. Недостатокот на меланин доведува до забележливо светла боја на кожата. Децата се често светло-руса и имаат сини или црвени очи од истата причина. Може да се појави општа хиперексцитабилност и спастичност на мускулите кои, во врска со оштетување на мозокот, може да доведат до атактичен модел на одење. Очекуваниот животен век очигледно не е ограничен. [2] Типично за болеста во храната што содржи фенилаланин е карактеристичниот мирис на урината како измет од глушец, што е предизвикано особено од фенил оцетна киселина. Пред воведувањето на скрининг за новороденчиња, често се поставуваше дијагноза врз основа на овој инхерентно безопасен симптом.
дијагноза
Дијагнозата претходно беше поставена од споменатите симптоми и доказите за алтернативните метаболички производи во урината. Денес, потрагата по присуство на PKU е врвен пример за корисен скрининг, т.е. сериски преглед за рано откривање на болест. Гутри тестот што се користи е едноставен, не-стресен, ефтин и брз преглед кој доведува до јасна и навремена дијагноза на сериозна болест со последователна јасна стратегија за третман. Клучно е сите новороденчиња да се прегледуваат во првите денови од животот. Овој скрининг за новороденчиња се користи во Австрија од 1966 година и доведува до 8-10 нови дијагнози и соодветниот третман секоја година. Во Германија, тестот Гатри сега е заменет со тандем масена спектрометрија, што овозможува проширен скрининг на новороденчиња за други нарушувања на метаболизмот на аминокиселини, како и разни други вродени и лекувани болести.
Ако резултатот од скринингот е абнормален, мора да се изврши колоно хроматографско одредување на концентрацијата на фенилаланин како потврда. Пред да започнете со диета, потребен е стрес-тест на тетрахидробиоптер, утврдување на биоптерин и неоперин во урината и одредување на активноста на ензимот. Дихидропетридин редуктаза (DHPR) во црвените крвни клетки (еритроцити) за да се исклучи атипичното PKU бидејќи тоа бара различна терапија.
Пренаталната дијагностика кај мајки со фенилкетонурија може да се користи за да се утврди дали нероденото дете има метаболички дефект со извршување на амниоцентеза за време на бременоста. Бидејќи болеста се пренесува рецесивно, инхерентно здравиот татко исто така може да биде носител на оваа генска мутација. Во овој случај, ако мајката е болна, детето би имало 50% ризик од развој на фенотипска болест. Во секој случај, детето ја прима карактеристиката од мајката, од хетерозиготниот татко со веројатност од 50%.
терапија
Нормалниот ментален развој може да се обезбеди ако болеста се препознае и третира рано. Апсорпцијата на фенилаланин преку храната мора строго да се контролира и ограничува така што нивото на фенилаланин во крвта паѓа што е можно трајно до толерантен опсег.
Класична фенилкетонурија
Со цел да се намали зголемената концентрација на фенилаланин што е можно побрзо по дијагнозата, на новороденчињата најпрво им се дава индустриски произведено хранење шише без фенилаланин. Ако концентрацијата паднала на нормалните вредности, мали количини мајчино млеко или комерцијално достапно млеко во шишиња (храна со формула) се хранат според индивидуалната толеранција, а преостанатата количина на храна се дополнува со млеко без фенилаланин. [2] Со воведување на дополнителна храна и зголемување на одвикнувањето од млечна формула, диетата станува потешка за спроведување.
Бидејќи фенилаланинот е компонента на сите протеини во исхраната, на крајот мора да се избегнува целата храна што содржи протеини. Бидејќи аспартамот исто така содржи фенилаланин, нискокалоричните производи кои биле засладени со аспартам, секогаш мора да бидат означени со белешката „содржи извор на фенилаланин“. Бидејќи дури и пченицата и другите житни производи содржат многу растителни протеини, има печива и тестенини направени од специјално ниско-протеинско брашно за пациентите. Со цел да се компензира недостатокот на есенцијални аминокиселини, пациентите мора да земат и специјална мешавина од аминокиселини. Понатамошен ризик од диета со низок фенилаланин лежи во развој на недостаток на калциум, витамин Б12 и други елементи во трагови, што е важно за градење на коските. Освен овие ограничувања во исхраната, очекуваното траење на животот не е засегнато.
Исхраната најдобро се придржува цел живот надвор од завршувањето на интелектуалниот развој, бидејќи во спротивно може да доведе до тешкотии во концентрацијата, бавни реакции, промени во ЕЕГ и отекување на мозокот, што може да се открие со магнетна резонанца. Некои од пациентите развиваат спастицитет на мускулите со нарушувања на одењето и тремор (тремор) околу десет години по крајот на диетата со низок фенилаланин. [2]
Одговорност на BH4
Неодамна стана познато дека околу половина од европските пациенти со класичен PKU „реагираат“ на тетрахидробиоперин, т.е. Х. нивото на фенилаланин е намалено. За разлика од атипичното PKU, тоа не е дефект во метаболизмот на биоптерин, туку својство на модифицираната фенилаланин хидроксилаза. Треба да биде можно да се каже дали некој реагира на BH4 според видот на мутација на PHA. [6] [7]
Соодветен лек наречен Куван (Активна состојка: сапропротин дихидрохлорид, 6Р.-БХ4), фармаколошки шампион, сега е одобрен од ФДА и ЕУ.
Атипична фенилкетонурија
Терапијата за недостаток на тетрахидробиоперин зависи од причината. Ако е нарушена биосинтезата на BH4, нивото на фенилаланин може да се намали со замена на BH4 и не е потребна диета со низок фенилаланин. Сепак, BH4 не може доволно да ја премине крвно-мозочната бариера. Како резултат, не е достапен во доволни количини во централниот нервен систем, што ја попречува биосинтезата на невротрансмитерите допамин и серотонин. Покрај биоптеринот, на пациентите им се даваат и претходници на овие невротрансмитери, Л-допа и 5-хидрокситриптофан. За да се прилагоди индивидуално потребната доза, редовно треба да се проверува концентрацијата на птерини, производи за распаѓање на фенилаланин и биогени амини во нервната вода (цереброспинална течност). [2] Покрај тоа, за да се избегне недостаток на тетрахидрофолна киселина (фолна киселина), дериват (дериват) на фолна киселина што припаѓа на комплексот витамини Б, неопходна е замена на овој витамин во рамките на нервниот систем. Третманот со самата фолна киселина е поверојатно да ги влоши невролошките симптоми и затоа треба да се избегнува. [2] Во случај на недостаток на дихидропетин редуктаза, не е доволно да се земе BH4 со храната;.
Генска терапија
За моделот на глувци беше опишана генска терапија во 2005 година, која беше укината скоро 4 години подоцна. [8] Генот за фенилаланин хидроксилаза бил инјектиран неколку пати во глувци кои страдале од PKU заедно со ДНК на бактериофаг. Генетските информации беа вметнати во ДНК на клетките на црниот дроб на глувците. Како резултат, се вели дека нивото на фенилаланин во крвта им се намалило, а бојата на крзното се сменила од сива во црна. [9] Не е можно да се процени кога третманот со генетска терапија ќе биде достапен за луѓето.
прогноза
Со ран третман, прогнозата за класична фенилкетонурија е исклучително добра. Развојот на висината и тежината остануваат нешто позади во споредба со здравата споредба на децата до втората година од животот, подоцна, сепак, се јавува раст на растежот и децата имаат тенденција да развиваат прекумерна тежина. Развојот на интелигенцијата се одвива речиси нормално под рана и строга диета. Во голема мера зависи од тоа колку добро бил следен третманот во текот на првите шест години од животот. Развојот на пубертетот и коскената доба не отстапуваат од вредностите на здравите деца. [2] Во случај на нетипично PKU, изгледите за непречен развој не можат да се проценат како подеднакво. Од една страна, забележани се драматични подобрувања по започнувањето на третманот дури и кај сериозно болни пациенти. Од друга страна, симптомите од нервниот систем може да се појават дури и ако терапијата започне рано. Ова е почеста кај пациенти со синтетички дефект отколку кај оние со еден Недостаток на дихидропетридин редуктаза. [2]
Мајчинска фенилкетонурија
Womenените со ПКУ и кои сакаат да имаат деца мора да следат особено строга диета за да не се загрози развојот на нероденото дете. Дури и метаболички здраво дете може значително да се оштети од зголемената концентрација на фенилаланин, бидејќи аминокиселината лесно може да мигрира низ плацентата. Резултатот е ембрион-фетопатија со мала родилна тежина, намален обем на главата (микроцефалус), срцеви мани и други вродени малформации. Во понатамошниот развој се забележува недостаток на должина и зголемување на телесната тежина (неуспех да се развива) и ментално и моторно доцнење во развојот. [2] Спротивно на тоа, мајката фенилкетонурија не е контраиндикација за здрави деца кои дојат.
приказна
Во 1934 година, норвешкиот лекар Ивар Асбјерн Фелинг беше првиот што демонстрираше зголемена екскреција на фенилпирувична киселина во урината со употреба на железо (III) хлорид кај пациенти со ментална попреченост („тест на Фелинг“). Тој најпрво ја именуваше новата клиничка слика Имбезилитас фенилпирувица („Идиот фенил пирув“). Во 1947 година, Г. А. ervервис го открил вистинскиот дефект во конверзијата на фенилаланин во тирозин. Следната пресвртница во историјата на PKU беше воведување на диета со низок фенилаланин за третман на болеста од страна на германскиот педијатар Хорст Бикел во 1953 година. Десет години подоцна, американскиот микробиолог Роберт Гатри конечно овозможи да се открие зголемено ниво на фенилаланин со тестот за инхибиција на бактериите што тој го разви. Концентрација во крвта. Одредувањето може да се направи од капки крв што беа исушени на филтер-хартија, со што методот е погоден и за масовно скринирање. Како дел од проширените програми за скрининг на новороденчиња, испитувањето сега се спроведува во некои региони со помош на тандемска масена спектрометрија. [10] [2]