фенитоин; Централна воена универзитетска болница д-р
фенитоин
Генерални информации
Во сегашната медицинска пракса, важноста од периодично утврдување на нивото на крв во многу администрирани лекови се повеќе се препознава, или како резултат на зголемениот потенцијал за несакани реакции или слабата усогласеност на пациентите.
Терапевтскиот мониторинг на лекови (ТДМ) има за цел да ја задржи неговата концентрација во терапевтскиот опсег, дефиниран како оној опсег на серум, плазма или нивоа на целосна крв во кои лекот ги извршува своите клинички ефекти со минимални несакани реакции повеќето пациенти.
Концептот на ТДМ се однесува на мерење на концентрацијата на лекови за оптимизирање и прилагодување на третманот на индивидуално ниво (персонализирана терапија). За да се постигне оваа терапевтска цел, важно е да се знаат податоците за администрираните лекови во врска со:
-фармакокинетика: ги проучува ефектите на лекот врз телото (врска доза-ефект);
-фармакодинамика: ги проучува ефектите на телото врз лековите (апсорпција, дистрибуција, итн.);
-фармакогенетика: го проучува генетскиот модел на метаболизам на лековите, земајќи ги предвид индивидуалните варијации.
За да се добијат резултати за клинички корисни концентрации на лекови, важно е примерокот да се собере во таканаречената „стабилна состојба“ во која стапката на лекот што влегува во организмот е еднаква на елиминираната. Кога се администрира фиксна доза на лекот во редовни интервали, тој ќе се акумулира во телото за време на фазата на апсорпција додека не се постигне стабилна состојба; времето потребно за да се достигне стабилна состојба зависи од полуживотот на лекот (Т1/2), односно времето кога концентрацијата на лекот во крвта е намалена за половина. За возврат Т1/2 зависи од стапката на метаболизам и екскреција. Под услови на брза и униформа дистрибуција на лекот во организмот (кинетика од прв ред), како и во отсуство на доза на полнење, потребен е временски интервал еквивалентен на најмалку 5 T1/2 за да се добие стабилна состојба (види сл. 20.3.1).
Слика 20.3.1 Добивање на "стабилна состојба"
Овој процес може да се сумира како што следува:
D → E D = концентрација на лекот E = излачена форма на лекот
k = постојаната на исчезнување на Д.
Како што покажува равенката, Т1/2 е константа и не зависи од концентрацијата на лекот. Ако е познат Т1/2, можно е да се пресмета распределбата на дозата и временскиот интервал во кој треба да се администрира за да се достигне терапевтското ниво.
Сепак, некои лекови се метаболизираат со различен вид кинетика од првиот ред, први подложени на метаболизам во црниот дроб, проследено со мултикомпонентна дистрибуција во телото (лекот има одредена стапка на дистрибуција во плазмата и различна стапка на дистрибуција на ткиво ) Во овие случаи времето потребно за да се достигне стабилна состојба може да биде различно од еквивалентот на 5 T1/2 .
Освен за медицински итни случаи, во случаи кога администрираните дози се модифицирани и придружните лекови се додаваат или отстрануваат, ќе се очекува нова стабилна состојба пред да се собере примерокот за терапевтски мониторинг. На сличен начин, почекајте иста количина на време додека лекот во стабилна состојба не е елиминиран од организмот по прекинот 2.
Штом ќе се достигне состојбата на рамнотежа, примероците од крв може да се соберат во две различни периоди:
-на максимално ниво: 2-3 часа по орална доза, 30-60 минути по интравенска доза, 2-4 часа по интрамускулна доза или 1-1 и ½ часа после доза администрирана интраназално;
-во моментот на минималното ниво (преку примероци): непосредно пред следната доза; ова време се препорачува во повеќето случаи.
Терапевтски мониторинг на лекови е особено индициран во следниве ситуации:
• нарушување на односот доза-ефект;
• неуспех да се добие терапевтски ефект или сомневање за интоксикација;
• ефект е невозможен или многу тешко клинички потврден (на пример, во случај на имуносупресиви);
• тесен терапевтски опсег (на пример, во случај на гликозиди);
• намалена усогласеност на пациентот (постари или ментално болни);
• присуство на болести кои влијаат на апсорпција, дистрибуција, метаболизам и екскреција на лекови;
• истовремена администрација на лекови кои имаат ист начин на елиминација;
• деца и стари лица кои се засегнати од обемот на дистрибуција: намален кај постарите лица и зголемен кај децата.
Класите на лекови за кои особено се препорачува ТДМ се следниве:
• срцеви гликозиди: дигоксин. дигитоксин;
• антиаритмици: амиодарон, флекаинид, прокаинамид, кинидин;
• антиастматичари: теофилин;
• антибиотици: аминогликозиди, ванкомицин;
• антивирусни лекови: лекови за ХИВ инфекција, ганцикловир;
• антиконвулзиви: фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, валпроична киселина, габапентин, примидон, ламотригин;
• психотропни лекови: литиум, трициклични антидепресиви, невролептици;
• имуносупресиви: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, микофенолна киселина, азатиоприн;
• цитостатици: метотрексат.
Во табелата подолу се наведени одредени Т1/2 лекови, времето потребно за да се достигне стабилна состојба, видот на тестот за КТ и неговата стабилност, терапевтскиот интервал:
Т до стабилна состојба
Стабилност на тестот
Метод на определување
Терапевтски интервал
15-55 часа (возрасен), 5-40 часа (дете)
18-22 часа (возрасен);
7-29 часа (дете)
4-8 дена (возрасен);
2-5 дена (бебе)
3-10 дена (возрасен), 3-10 дена (дете)
8 часа на собна температура; 24 часа на 2-8 ° C; 6 месеци -18 ° С.
• Заштита од идни епизоди кај пациенти со биполарно растројство: 0,8-1,0 mmol/L.
3 часа (брз метаболизатор рисперидон); 21 час (брз метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон); 20 часа (бавен метаболизатор рисперидон); 30 часа (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон);
1 ден (брз метаболизатор рисперидон); 5-6 дена (брз метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон); 5 дена (бавен метаболизатор рисперидон); не се применува (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон).
Терапевтскиот интервал варира во зависност од видот на трансплантацијата и временскиот период по трансплантацијата.
За дерматолошки и ревматолошки заболувања:
За нефротски синдром: 60-160 μg/L.
- во првите 2 месеци по трансплантацијата: 15-20 μg/L - по 2 месеци по трансплантацијата: 8-15 μg/L
7 дена на 2-8 ° C заштитени од светлина
Тоа е поврзано со зголемен ризик од токсичност: - вредности> 5-10 μmol/L на 24 часа по администрацијата - вредности> 0,5-1 μmol/L на 48 часа по администрација - вредности> 0,2 μmol/L на 72 ч од администрација.
ECLIA = имунохемиски метод со детекција на хемилуминисценција
HPLC = течна хроматографија под висок притисок
LC-MS/MS = течна хроматографија заедно со масена спектрометрија
FPIA = имуноанализа на флуоресцентна поларизација (имунохемиски метод со откривање на поларизирана флуоресценција)
CEDIA = клониран ензимски донор имуноанализа (имуноензимски метод со употреба на рекомбинантна ДНК технологија)
ISE = јонска селективна електрода (потенциометриски метод)
антиконвулзиви
Тие се корисни лекови во третманот на епилепсија, особено за гранд-мал, ситни-мал, психомоторни напади, како и во некои состојби како што се болка во тик (невралгија на тригеминална). Иако механизмот на дејство на овие лекови не е расветлен, се чини дека сите, можеби освен фенобарбитал, го блокираат напливот на натриум во невроните чија мембрана е погодена. Покрај тоа, некои лекови и особено фенитоин, исто така, го блокираат секундарниот прилив на калциум во овие клетки. Фенобарбитал и евентуално фенитоин ја стабилизираат мембраната на погодените неврони.
Многу антиконвулзиви имаат ефект врз напади на големи злоупотреби, но се неефикасни при напади на мали малигни. Само етосуксимид и валпроична киселина имаат терапевтски ефект под овие услови.
Како заклучок, иако механизмот на дејство на антиконвулзивите се чини дека е сличен, тие се разликуваат во специфичноста.
фенитоин
Тоа е лек по избор за третман и профилакса на тонично-клонични и психомоторни конвулзии. Ако не е ефикасен сам, може да се поврзе со фенобарбитал.
Терапијата со фенитоин се започнува со дози од 100-300 мг/ден кај возрасни и 4 мг/кг телесна тежина/ден кај деца. Бидејќи неговата апсорпција е променлива и лекот изразува кинетика од редот 0 (нелинеарно), дозите мора да се прилагодат во рок од 5 дена со употреба на серумска концентрација за да се води терапијата. Оралната биорасположивост варира помеѓу 80% и 95% во зависност од исхраната.
Фенитоин, исто така, има фармакокинетика од 0 нарачки, што значи дека стапката на клиренс зависи од концентрацијата на лекот. Така, фенитоинот нема класичен полуживот како и другите лекови, бидејќи варира во зависност од концентрацијата на крв. Со концентрација од 15 mg/L, околу половина од вкупната количина на фенитоин во организмот ќе се елиминира во рок од 20 часа. Со намалување на нивото на крвта, стапката на екскреција на лекот се зголемува.
Фенитоинот има волумен на дистрибуција од 0,65 L/kg и е 90% врзан за плазматските протеини, особено албуминот.
Одредени несакани ефекти на лекот се јавуваат во терапевтски опсег: гингивална хиперплазија, хипергликемија, осип.
Фармакокинетиката на фенитоин е значително под влијание на голем број лекови. Како што споменавме, фенитоин често се дава во комбинација со фенобарбитал. Индукцијата на ензимскиот систем на цитохром P450 од фенобарбитал ќе ја зголеми стапката на метаболизам на фенитоин. Во стабилна состојба, ензимската индукција ќе ја зголеми стапката на клиренс, така што, за да се одржи терапевтското ниво, потребно е да се зголеми дозата на фенитоин за 30%.
Уремијата има ефект врз врзувањето на фенитоин со плазматските протеини. Во уремичката фаза, се акумулираат нуспроизводи од метаболизмот кои го врзуваат албуминот и го движат фенитоинот, што доведува до зголемување на слободната фракција.
Валпроична киселина поврзана со фенитоин се натпреварува со неа за истото место на врзување за албумин. Така, валпроичната киселина го дислоцира фенитоинот од албумин и доведува до зголемување на слободниот дел. Вкупниот ефект на истовремена администрација на валпроична киселина е дека вкупното ниво на фенитоин се намалува како резултат на зголемениот клиренс, но слободната фракција се зголемува; поради оваа причина, концентрацијата на слободен фенитоин, што претставува активна форма, останува практично иста, не е потребно да се прилагодуваат дозите за да се задржи истиот фармаколошки ефект.
При ренална инсуфициенција, слободниот дел од фенитоин не може лесно да се елиминира, што доведува до зголемување и на слободната фракција и на вкупното ниво (слободната фракција се зголемува побрзо од вкупната концентрација); дозите треба да се намалат за да се избегне токсичност.
Ризикот од токсичност е висок поради посебниот начин на метаболизирање на фенитоин. Малите зголемувања на дозите доведуваат до многу големи зголемувања на концентрацијата во крвта, така што има рани знаци на токсичност: нистагмус, атаксија, диартрија. Тешка токсичност се јавува на нивоа> 30 mg/L и се карактеризира со тремор, хиперрефлексија и летаргија. Сепак, за разлика од фенобарбиталот, последиците од токсичноста не се сериозни затоа што фенитоинот не дејствува депресивно врз ЦНС.