Генот на Алцхајмерова болест предизвикува рано распаѓање на крвно-мозочната бариера и вели когнитивен пад

Иако научниците одамна знаеја дека аполипопротеинот Е4 е водечки генетски фактор на ризик за Алцхајмерова болест, одамна е непознато како точно предизвикува губење на меморијата. Американските истражувачи сега веруваат дека имаат одговор.

Генот аполипопротеин Е (ApoE) кодира важен липиден носач протеин во мозокот, кој е достапен во три различни варијанти: ApoE2, ApoE3 и ApoE4. Како и кај скоро сите гени, луѓето носат две копии на ApoE, што може да бидат исти или различни варијанти. Во споредба со најчестата варијанта на ApoE3, ApoE4 значително го зголемува ризикот од Алцхајмерова болест: тој е 4 пати поголем кај луѓето со една копија на ApoE4 и до 15 пати кај луѓето со две копии од оваа варијанта. Пациентите со Алцхајмерова болест кои носат ApoE4 имаат поголема веројатност да развијат симптоми на болеста порано од носителите на други ApoE варијанти (1 ) Прочитајте повеќе за ова во поглавјето „Генетика“.

Оваа т.н. Алцхајмерова болест со доцен почеток е најчеста форма на деменција и се карактеризира со вонклеточна акумулација на погрешно преклопен амилоид-β (A β) и интрацелуларна агрегација на тау протеини за да се формира неврофибриларно ткиво во мозокот. Долго време се сметаше дека варијантата на генот ApoE4 ја фаворизира акумулацијата на Аβ и тау и со тоа придонесува за побрз почеток на Алцхајмеровата болест. Сепак, сега е јасно дека и другите штетни процеси играат улога. Промените во крвно-мозочната бариера (БББ) се покажаа како рани обележувачи на оваа невродегенеративна болест. Степенот на нарушување на БББ корелира директно со степенот на когнитивно оштетување, но кои фактори се одговорни за деградацијата претходно не беа познати. Сега има сè поголем доказ дека ApoE4, водечки генетски фактор на ризик за Алцхајмерова болест, е поврзан со распаѓање на BBB ( 2 ).

Но, што точно се случува со BBB и како е тоа за возврат поврзано со ApoE4 и акумулацијата A β и tau?

За да се затвори овој јаз во знаењето, пропустливоста на BBB беше испитана кај здрави лица и кај пациенти со благо когнитивно оштетување, а резултатите беа во корелација со нивниот статус на ApoE. Истражувачите откриле дека луѓето кои биле когнитивно здрави и носеле или една или две копии од варијантата ApoE4 имале протечен BBB во хипокампусот и парахипокампусот, региони на мозокот кои играат улога во формирањето на меморијата и се вклучени во процесите на учење. Ова истекување на BBB беше поизразено кај носителите на ApoE4 кои страдаа од мало когнитивно опаѓање. Спротивно на тоа, BBB беше недопрена кај когнитивно здравите носители на ApoE3; тоа беше протечено само кај носителите на ApoE3 кои веќе покажуваа когнитивно оштетување. Забележително, овие ефекти претходеа на какви било знаци на загуба на ткиво во овие погодени региони на мозок, потврдувајќи дека нарушувањето БББ е многу ран настан во почетокот на невродегенерацијата, што значи дека интегритетот на оваа важна бариера се губи пред да се влоши спознанието ( 3 ).

Следните студии покажаа дека оштетувањето на BBB кај носителите на ApoE4 е поврзано со дегенерација на перикати ( 2 ) Перицитите се придружуваат на ендотелните клетки, клетките на внатрешните wallsидови на садовите и на тој начин ги штитат мозочните капилари. Тие обично го штитат интегритетот на BBB со спречување на распаѓање на врските помеѓу ендотелните клетки кои ги сочинуваат wallsидовите на капиларите ( 3 ) Ова уништување на перикати беше независно од акумулацијата на А β и тау ( 2 ).

Механизмот на оштетување на перицитот сега е исто така познат: овие клетки лачат протеин ApoE4, кој го активира протеинот циклофилин А (CypA). Ова активира низводно сигнален пат кој вклучува активирање на воспалителната протеинска матрица металопротеиназа-9 (ММП9) во перицитите и евентуално и во ендотелијалните клетки ( 4-ти ) Ова доведува до прекин на транзициите помеѓу соседните ендотелијални клетки, што на крајот доведува до отворање на BBB во хипокампусот и парахипокампусот. Овој механизам е илустриран на следната слика (изменето од Уп. 4):

рано

Овие набудувања фрлаат ново светло на ApoE4, што е во спротивност со популарното верување дека оваа генска варијанта придонесува за Алцхајмерова болест промовирајќи само акумулација на A β и tau.

Наместо тоа, дефектот на BBB се чини дека е одговорен за правење на носители на ApoE4 подложни на Алцхајмерова болест. Ова, исто така, би објаснило зошто носителите на ApoE4 имаат полоша прогноза по мозочен удар или трауматска повреда на мозокот отколку носителите на други ApoE варијанти ( 5 ).

Интересно, овие рани механизми што го активираат когнитивното оштетување се чини дека се разликуваат помеѓу носителите на ApoE4 и ApoE3. Можно е активирањето на сигналната патека CypA и оштетувањето на перицитите кај носителите на ApoE3 да не бидат вклучени во когнитивно оштетување. Но, дали е спукан БББ, што е предизвикано од фактори независни од перицити, како што е оштетување на ендотелијалните клетки од А β ( 6-ти ), придонесува за когнитивно оштетување кај носителите на ApoE3, останува нејасно. Остануваат отворени и многу други прашања, како на пример дали и како расклопувањето на БББ доведува до когнитивно оштетување или дали тоа е причина или последица на процесот на болеста. Улогата на BBB во носителите на ApoE2, која не беше испитана во оваа студија, исто така е сè уште непозната. Но, резултатите од истражувањето фрлаат повеќе светлина на разбирањето на улогата на генот ApoE4. Раната дијагноза кај луѓето со генот ApoE4 може да се постави со испитување на мозочните садови и индивидуалните терапевтски пристапи може да се одвиваат во рана фаза со цел ефикасно да се спротивстави на предвременото когнитивно опаѓање.

Оштетувањето на перицитите, кои ги штитат мозочните капилари и ја запечатуваат крвно-мозочната бариера, доведува до пад на сознанието. Кај луѓето со варијанта на генот ApoE4, ова распаѓање на крвно-мозочната бариера се чини дека е забрзано преку воспалителен пат. Ова оштетување на мозочните капилари се случува многу рано, пред да дојде до губење на ткивото во хипокампусот и да се намали познанието. Овие нови откритија може да имаат можност за рана дијагноза кај пациенти со висок ризик преку мозочните садови, што претставува ветувачки пристап во борбата против предвременото когнитивно опаѓање.

  1. Јамазаки, Ј., Haао, Н., Колфилд, Т. Р., Лиу, Ц.-Ц. & Бу, Г. (2019): Аполипопротеин Е и Алцхајмерова болест: патобиологија и стратегии за таргетирање. Природата Уважениот Неврол. 15, 501-518
  2. Montagne, A. et al. (2020): ApoE4 доведува до дисфункција на крвно - мозочната бариера, предвидувајќи когнитивен пад. Природа 581, 71-76
  3. Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): Крвно-мозочната бариера во здравјето и болестите: Важни неодговорени прашања. Ј. Екс. Мед. 217, е20190062
  4. Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): Носителот на липиди ја крши бариерата кај Алцхајмеровата болест. Природа 581, 31-3
  1. Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Аполипопротеин Е4: Предизвикувачки фактор и терапевтска цел во невропатологијата, вклучително и Алцхајмерова болест. Проц. Натл Акад. Наука САД 103, 5644-5651
  2. Кортес-Кантели, М. и Јадекола (2020): Алцхајмерова болест и стареење на крвните садови C. J. Am. Кол. Кардиол. 75, 942-951